妊娠期膽石癥的研究進展

李建龍，張先卓，馬玉虎，劉浩然，何玉龍，岳平，2，林延延，2，張凌恩，孟文勃，2

（1.蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730099；蘭州大學第一醫院，甘肅 蘭州 730013，2.普外科，3.外科內鏡中心）

膽石癥是一種發生在胃腸道，影響人類健康的常見疾病，流行病學顯示其在世界范圍內的發病率為0.1%～50.5%；女性作為膽石癥的好發人群，70～79歲的人群中患病率高達57%[1]。懷孕期間女性體內激素的變化會引起膽固醇增多，加之膽囊功能受損，更易導致淤泥或膽結石的形成。膽石癥是繼闌尾炎之后最常見的妊娠期非產科疾病，一項基于100多萬人群的研究發現，妊娠期膽石癥的發病率為0.18%（每1 000人中就有1.8人），在年輕的經產婦中更多見[2]。妊娠期膽石癥部分可無癥狀，有癥狀的患者會引起急性膽囊炎、膽管炎和膽源性胰腺等并發癥，這些并發癥會誘發孕產婦和嬰兒發生流產、早產、呼吸衰竭、膿毒癥等不良母嬰事件，嚴重威脅生命健康安全。因此，探討孕期女性發生膽石癥的危險因素及治療對臨床具有實際的指導意義。目前我國尚缺乏關于妊娠期膽石癥的指南性文獻，本文結合國內外最新研究對其作一綜述。

1 病因及發病機制

妊娠期間女性體內雌孕激素的變化，一方面使得膽汁各成份之間的比例發生改變，膽固醇含量偏高，膽汁變得更加黏稠；另一方面又使得膽囊壁肌層肥厚，膽囊的平滑肌松弛、收縮力下降及排空延遲，更易導致膽汁淤積進而形成膽結石。周婷婷等[3]在妊娠期雌性大鼠的研究中通過雌激素、孕激素、雌孕激素聯合的方式建立了一個膽汁淤積動物模型，最后發現這三種不同方式干預的大鼠都出現了不同程度的膽汁淤積，這一現象在雌孕激素聯合組中更加明顯，甚至出現了膽栓；研究人員分析，雌、孕激素可分別通過影響鈉泵的活性和數量來誘導膽汁淤積的形成，雌激素被孕激素所強化，使淤積程度更加嚴重。這一結果為妊娠期膽石癥的形成與女性激素之間的關系提供了進一步的研究基礎。最新研究發現，雌激素受體α（ERα）和新型雌激素膜受體G蛋白偶聯受體30（GPR30）參與了膽結石的主要類型膽固醇結石的形成過程，針對該類受體研發特異性拮抗劑可為防治膽石癥提供新的思路[4]。此外，Wang等[5]提出，膽囊收縮素A受體（CCKAR）激動劑有望通過改善孕婦膽囊功能的不足來預防妊娠期膽石癥的發生。

2 妊娠期膽石癥的危險因素

既往文獻指出，孕前肥胖、膽囊疾病史、產前體力活動、血清瘦素水平、產次是妊娠期女性發生膽石癥的危險因素，其中孕前體質指數（BMI）、既往膽囊疾病史是孕婦發生膽石癥強有力的預測因子[6-7]。妊娠期女性的血脂水平會出現生理性升高，這一變化在不同孕期的差別更加明顯，部分孕婦在妊娠期間高脂飲食，更容易出現血脂代謝異常。周和平等[8]開展的一項針對200 例妊娠期女性的研究表明，合并膽囊結石組的血膽固醇（TC）水平高于無結石組[（4.21±1.11）mmol/Lvs（3.74±0.96）mmol/L]，而其血清高密度脂蛋白膽固醇（HDLc）水平低于后者[（1.33±0.40）mmol/Lvs（1.67±0.51）mmol/L]；研究者認為，TC和HDLc代謝異常是孕婦發生膽石癥的獨立危險因素。一項針對2017—2019年間350例妊娠期婦女的回顧性研究也發現，血脂代謝異常與孕婦發生膽囊結石有關[9]。Wong等[10]采取食物頻率問卷的方式，對果糖等物質與妊娠期女性發生膽結石的關系進行了前瞻性研究，研究發現，與攝入較少總碳水化合物的孕婦相比，大量攝入總碳水化合物尤其是果糖的孕婦發生膽石癥的可能性更大。由此可見，孕婦飲食不當易引發膽囊疾病，合理調整妊娠期婦女的飲食對于減少膽石癥的發病率來說很重要。作為人體必須的營養素，維生素D在維持胎兒正常的生長發育方面發揮著關鍵作用，維生素D缺乏會增加孕婦、新生兒產后抑郁、發育遲緩等健康風險，維生素D缺乏癥（Vitamin-D deficiency，VDD）在亞洲、非洲、中東和拉丁美洲等地區最多見[11]。Ahmed等[12]對孟加拉國農村515 例妊娠期女性的橫斷面研究發現，在25 歲以下年輕女性、孕早期、初產婦、維生素A缺乏的孕婦中發生VDD的風險更高。Aji等[13]對印度尼西亞239例妊娠期婦女的橫斷面研究中，妊娠早期孕婦的VDD患病率高達82.8%，孕前補充劑的缺乏、戶外活動不足、未工作狀態、初產婦是妊娠期女性發生VDD的獨立危險因素。文獻表明，VDD與妊娠期膽石癥的形成有關[8-9，14]，其中Singla等[14]一項針對2010—2013年間印度304例孕婦的前瞻性研究發現，高達92%的孕婦患有VDD，這部分女性的膽囊淤滯程度比維生素D水平正常女性的更加嚴重（20%vs0），VDD組孕婦的膽囊射血分數為（54±17）%，明顯低于維生素D水平正常組（59±10）%。因此，妊娠期可能是干預維生素D補充劑，以預防膽囊淤滯和膽結石的好時機。另外，英國一項大型前瞻性隊列研究第一次發現了妊娠期間女性吸煙會增加其后代發生膽石癥的風險[15]。現將國內外研究報道的妊娠期膽石癥危險因素的相關文獻匯總如下，見表1。

表1 妊娠期膽石癥危險因素

3 妊娠期復雜性膽石癥的治療

3.1 手術治療的安全性、可行性

對于孕婦急性膽囊炎等復雜性膽石癥的治療，由于患者腹腔內炎癥的存在，妊娠期子宮增大使得手術可操作空間變小，有一定的技術難度；麻醉劑的使用及輻射暴露的因素，也會使引產、早產或流產的風險大大增加。而保守治療后容易出現癥狀的復發甚至引起如重癥急性胰腺炎等威脅生命健康的并發癥，對母體和胎兒都構成潛在的風險。1950 年Hamlin等[18]關于孕婦急腹癥的報道中，23例膽石癥孕婦中17.4%的患者出現了急性膽囊炎，這些患者均采取保守治療后病情好轉。1963年Greene等[19]發表了第一篇專門針對妊娠期膽石癥的文獻，17例行膽囊切除術的孕婦中有24%的患者出現了早產、流產的不良事件；研究者認為，手術治療會加大胎兒丟失的風險。后來的Othman等[20]發現，妊娠期膽石癥的保守治療不僅會導致患者病情的反復，還會使急診就診及住院次數明顯增加，給孕婦的生活帶來了極大的困擾。Hong等[21]報道了5 122例在2005—2014年間行膽囊切除術的妊娠期膽石癥患者，研究指出，在妊娠晚期行膽囊切除術的患者與產后手術治療的患者相比，不僅住院時間增加，發生早產的風險也更大；因此研究者建議，對于妊娠晚期膽石癥的患者應在產后行手術治療。Fong等[22]也提出，妊娠晚期行膽囊切除術孕產婦的再入院率、住院時間、早產率等的整體結局更差，應該在產后3個月再行手術治療。但需要指出的是，以上兩項研究僅僅表明，與產后相比妊娠晚期不宜行膽囊切除術；但妊娠早中期是否適合行手術治療，缺乏進一步的研究。因此，在膽石癥的患病人群中，對孕婦這一特殊群體是否該采取手術治療一直存在爭議。隨著腹腔鏡技術的日趨成熟、麻醉劑的使用更加規范化，妊娠狀態不再被視為手術的禁忌，越來越多的研究者認為妊娠期間的手術安全可行，并不會增加母嬰不良事件的風險。Athwal等[23]進行的一項Meta分析發現，行膽囊切除術與保守治療的孕婦所分娩的胎兒在早產率及病死率方面沒有明顯差異，手術不會對胎兒產生太大的影響，有適應證的患者應積極選擇手術治療。杜紫陽[24]對來自全球多個地區、包含12項研究、2 492例妊娠期膽石癥患者的文獻進行薈萃分析，其中17.2%的患者采取了膽囊切除術，與保守治療相比，手術治療不僅降低了孕婦膽石癥的復發率，胎兒早產率和丟失率也更低。Cheng等[25]進行的一項時間跨度13年、包括23 939例妊娠期急性膽囊炎病例的回顧性研究中，63.7%的患者選擇了手術治療，在早產率、流產率方面，行膽囊切除術的患者比保守治療的患者更低；研究人員還發現，手術每延遲1 d，孕婦和嬰兒發生產前出血、羊膜感染、早產、流產等各種并發癥的風險就增加17%。這項研究進一步說明了對患有膽石癥的孕婦采取手術治療的必要性和可行性。

筆者通過檢索PubMed、中國知網、萬方、維普數據庫2000年1月至2022年9月期間的文獻資料，對妊娠期膽石癥患者行手術治療是否會增加母嬰不良事件進行評估，檢索后共納入11項研究[2，20，25-33]，總樣本量為43 512 例，其中手術治療24 067 例，保守治療19 445 例；在孕婦病死率方面僅有兩項研究報道[25-26]，手術治療與保守治療相比并不會增加孕婦的病死率（OR=0.86，95%CI0.35～2.13，P=0.350），見圖1。在胎兒早產、胎兒丟失方面，從森林圖可以發現，手術治療不會增加胎兒早產、胎兒丟失的風險（OR=0.41，95%CI0.39～0.44，P=0.047）。見圖2。

圖1 手術治療與保守治療在孕婦病死率方面的比較

圖2 手術治療與保守治療在胎兒早產、胎兒丟失方面的比較

因此，有手術指征的膽石癥患者應盡早手術干預，擬行膽囊切除術者以腹腔鏡手術方式為主。Sedaghat等[34]的薈萃分析表明，妊娠期膽石癥患者行腹腔鏡膽囊切除術比開腹膽囊切除術有更少的母體及胎兒并發癥。Cheng等[25]的研究表明，與保守治療相比，開腹膽囊切除術與更高的早產或流產率顯著相關（OR=1.221，P=0.002）；而腹腔鏡膽囊切除術不僅與較低的早產或流產率顯著相關（OR=0.410，P＜0.001），也與較低的產前出血率（OR=0.369，P＜0.001）、羊膜感染率（OR=0.227，P＜0.001）顯著相關。此外，包括腹腔鏡膽囊切除術在內的多種妊娠期非產科手術麻醉的持續時間與母嬰不良事件的發生有關，麻醉時間每增加1 min，發生不良后果的風險就會增加2%；因此，術者在保證手術安全的前提下要盡量縮短手術和麻醉的持續時間[35]。Marcos-Ramírez等[36]還建議，對于因膽石癥行腹腔鏡膽囊切除術的孕婦，為了避免早產的發生，應結合孕婦的胎齡使用宮縮抑制劑。膽石癥孕婦人群發生高血壓、糖尿病的可能性更大[2]。Rios-Diaz等[27]對6 390例急性膽囊炎孕婦的研究發現，在保守治療的患者中，高血壓、子癇前期、子癇、妊娠期糖尿病的發生率更高，保守治療不僅增加了患者的再入院率，還導致了更多的母胎并發癥。因此，對于患有膽石癥的孕婦，要警惕高血壓、糖尿病的發生，一旦發現，要早期積極地控制血壓、血糖，以便為手術治療創造條件。一項針對19 926例非產科手術（膽囊切除術、闌尾切除術）患者的研究發現，孕婦宮頸機能不全、患有陰道炎或外陰炎等是手術后發生不良產科結局最相關的風險因素，盡早對這些因素進行干預可使母嬰受益[37]。

3.2 膽囊切除術時機的探討

盡管越來越多的研究支持妊娠期膽石癥的手術治療，但對于膽囊切除術的時機仍沒有一致的意見。1992年美國國立衛生研究院認為，孕婦的膽囊切除術應該在妊娠中期進行；美國胃腸道和內窺鏡外科醫師協會（SAGES）在1998年發布的指南中也表示，妊娠中期的手術治療可將對胎兒影響的風險降至最低，應該在中期行膽囊切除術。Paramanathan等[38]進行了一項2003—2013年間妊娠期膽石癥患者的研究，所有患者均選擇了腹腔鏡下膽囊切除術，其中80%的孕婦在中期行手術治療，沒有出現孕婦的死亡及胎兒丟失；在早期手術治療的患者也沒有出現母嬰不良事件。該研究為妊娠期膽石癥患者應盡早手術治療提供了證據。Sedaghat等[34]在一項涉及11項研究、共計10 632例行膽囊切除術的妊娠期癥狀性膽石癥患者的薈萃分析中，有7項研究共161例患者分別在妊娠早、中、晚期行手術治療，在早、中期行膽囊切除術的患者占比高達90.7%（146/161）；該研究支持，在妊娠早、中期對癥狀性膽石癥患者行腹腔鏡膽囊切除術。2017年SAGES的指南明確指出，孕婦的膽囊切除術在妊娠早、中、晚任一時期均可以實施，但推薦強度（弱）[39]。2020年世界急診外科學會更新的急性結石性膽囊炎診治指南指出，早期或中期行膽囊切除術是孕婦手術治療的最佳時機[40]。Cheng等[41]在一項包含819 例行膽囊切除術孕婦的回顧性隊列研究中，分別有26.5%、47.5%、27.0%的患者在早、中、晚期接受了手術治療，晚期接受手術治療的患者不僅母嬰并發癥發生率更高，增加的住院時間及費用也給她們帶來了更大的經濟壓力；雖然更多的患者在中期行手術治療，但早期的膽囊切除術不會增加孕婦新生兒發生不良事件的風險，妊娠期膽石癥的手術治療應該在早期進行。由此可見，對于妊娠期膽石癥膽囊切除術最佳手術時機的選擇尚未達成共識。

4 小結

綜上所述，女性在妊娠期間特殊的生理狀態，容易導致膽石癥的發生，而碳水化合物的過度攝入、維生素D缺乏等危險因素可以通過調整飲食結構來改變，積極研發新藥來改善膽囊運動功能進而預防妊娠期膽石癥的形成是一種新的策略。對于已經存在膽石癥的孕婦，臨床醫師要在產科、兒科、外科等多學科的共同努力下采取積極的治療措施，將孕產婦和新生兒發生不良結局的風險降到最低。此外，鑒于妊娠期膽囊切除術最佳時機仍未達成共識，還要進行更多高質量的隨機對照研究來指導手術時機的選擇。