卡瑞利珠單抗聯合化療對晚期非小細胞肺癌患者 近期療效、肺功能和血清腫瘤標志物的影響

王素玲，常 智

（豐縣人民醫院胸外科，江蘇 徐州 221700）

非小細胞肺癌的病因與環境因素、基因長期相互作用等有關，其臨床癥狀并不典型，以至于早期確診率較低。目前，國內對于晚期非小細胞肺癌患者主要根據腫瘤的病理類型和臨床分期進行綜合治療[1-2]。化療是目前癌癥治療的最有效手段之一，其可利用化學藥物殺滅癌細胞，以達到治療目的[3]。GP化療是晚期非小細胞肺癌的一線化療方案，其中G指吉西他濱，其能夠干擾腫瘤細胞DNA的合成，有效地抑制腫瘤細胞轉移和擴散；P指順鉑，其能夠破壞腫瘤細胞的DNA結構與功能，具有較強的抗癌活性。而化療藥物雖然對腫瘤細胞具有較強殺傷，但同時也會對人體正常組織造成一定損害，不良反應較大[4]。免疫療法起源于細菌療法，其能夠解除癌細胞對于免疫的抑制，從而恢復機體免疫細胞的攻擊力，以患者自身免疫機能滅殺腫瘤細胞。卡瑞利珠單抗可結合程序性死亡受體-1（PD-1），從而阻斷腫瘤的免疫抑制反應，并逆轉T淋巴細胞的抗腫瘤應答，使得T淋巴細胞能夠被重新激活，達到抗腫瘤作用[5]。本研究旨在探討晚期非小細胞肺癌聯合卡瑞麗珠單抗化療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數字表法將豐縣人民醫院2019年1月至2021年2月收治的80例晚期非小細胞肺癌患者分為兩組，各40例。對照組患者中男性27例，女性13例；病理類型：腺癌21例，鱗癌15例，腺鱗癌4例；年齡49～78歲，平均（65.14±5.61）歲。觀察組患者中男性29例，女性11例；病理類型：腺癌19例，鱗癌13例，鱗腺癌8例；年齡50～80歲，平均（65.85±5.35）歲。兩組患者年齡、病程、病理類型等資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間有可比性。納入標準：符合《中國晚期原發性肺癌診治專家共識（2016年版）》[6]中的相關診斷標準者；臨床分期處于晚期者；無凝血功能障礙者；無嚴重心臟、腎臟等疾病者等。排除標準：合并有嚴重感染性疾病者；伴有嚴重免疫系統疾病者等。本研究經院內醫學倫理委員會批準，患者及其家屬已了解本研究的實施方法、風險與收益、權利與義務并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入院后對照組患者接受GP化療方案，1 000 mg/m2注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20030105，規格：1 g/瓶）、 75 mg/m2順鉑注射液（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20040813，規格：6 mL∶30 mg）分別加入0.9%氯化鈉溶液100、500 mL，吉西他濱于每個化療周期的第1天及第8天靜脈滴注，順鉑分3～4 d，靜脈滴注。以對照組的治療方法為基礎，觀察組患者加用注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S20190027，規格：200 mg/瓶），200 mg/次，加入0.9%氯化鈉溶液200 mL，于每個化療周期的第1天靜脈滴注30～60 min。21 d為1個周期，兩組均治療6個周期。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。參照《實體瘤療效評估標準：RECIST》[7]評估患者臨床療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD）。CR：患者經治療后病灶完全消失并能維持4周以上；PR：患者經治療后病灶最大徑縮小程度≥30%并能維持4周以上；SD：患者經治療后病灶最大徑縮小程度＜30%或增大幅度≤20%；PD：患者經治療后病灶增大幅度＞20%或有新病灶產生。臨床總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②肺功能水平。治療前后以肺功能檢測儀（eResearch Technology GmbH，型號：Master Screen PFT）對患者肺功能進行檢測，包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）及最大通氣量（MVV）。③血清腫瘤標志物水平。于患者治療前后空腹狀態下，取5 mL靜脈血，離心（3 000 r/min、10 min）后取血清，檢測細胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）（酶聯免疫吸附法）及糖類抗原125（CA125）（磁微粒化學發光法）水平。④不良反應與生存質量。統計血液學毒性、神經系統損傷、皮膚毛細血管增生癥、甲狀腺功能減退、胃腸道反應及發熱等不良反應發生情況。生存質量以卡氏生存質量（KPS）[8]評分（總分100分）評估，得分與生存質量成正比。

1.4 統計學方法 采用SPSS 27.0統計學軟件分析數據，計數資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；經K-S檢驗計量資料均符合正態分布且方差齊，以(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后觀察組患者臨床總有效率較對照組顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者肺功能比較 治療后兩組患者各項肺功能指標（FVC、FEV1、MVV）水平較治療前均顯著升高，觀察組較對照組顯著升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肺功能水平比較( ±s , L)

表2 兩組患者肺功能水平比較( ±s , L)

注：與治療前比，*P＜0.05。FVC：用力肺活量；FEV1：第1秒用力呼氣容積；MVV：最大通氣量。

組別 例數 FVC FEV1 MVV治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 1.17±0.25 1.71±0.30* 0.65±0.08 1.28±0.21* 45.03±6.84 61.93±7.17*觀察組 40 1.15±0.26 2.19±0.36* 0.67±0.09 1.64±0.28* 46.09±6.95 68.74±8.36*t值 0.351 6.478 1.050 6.505 0.688 3.911 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較 治療后兩組患者血清腫瘤標志物（CYFRA21-1、CA125、CEA）水平較治療前均顯著降低，觀察組較對照組降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較( ±s)

表3 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CYFRA21-1：細胞角蛋白19片段抗原21-1；CA125：糖類抗原125；CEA：癌胚抗原。

組別 例數CYFRA21-1(μg/L) CA125(U/mL) CEA(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 6.83±2.47 3.42±1.26* 130.52±11.43 70.27±10.33* 45.30±5.07 30.04±7.20*觀察組 40 6.85±2.54 2.71±0.77* 133.75±12.94 64.52±8.08* 46.06±5.50 24.90±5.84*t值 0.036 3.041 1.183 2.773 0.643 3.507 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發生情況與生存質量比較 兩組患者神經系統損傷、皮膚毛細血管增生癥、血液學毒性等不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者KPS評分較治療前顯著升高，觀察組較對照組顯著升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況與生存質量評分比較

3 討論

非小細胞肺癌是起源于支氣管黏膜、支氣管腺體及肺泡上皮的一類惡性腫瘤，其惡性程度較高，早期多表現為咳嗽、呼吸困難或喘鳴，臨床癥狀并不典型，易錯過最佳治療時期，發現時多已是中晚期，需進行放化療以遏制病情進一步發展[9]。化療主要是通過化學藥物對惡性腫瘤細胞進行作用，阻止癌細胞擴散，其目的是縮小原發腫瘤，并將殘存的微小轉移病灶消除。吉西他濱在細胞合成期S期產生作用，能競爭性嵌入核苷酸中，促使腫瘤細胞凋亡，發揮細胞毒作用；順鉑發生水解后可形成帶正電的水化分子，使腫瘤細胞的增殖受到抑制，兩者聯用的方案被廣泛應用于臨床對非小細胞肺癌的治療，具有一定的療效，但化療時所用細胞毒性藥物不僅會殺傷腫瘤細胞，也會損害正常細胞[10]。

卡瑞利珠單抗是程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑，屬重組人源化單克隆抗體，其可與其他抗腫瘤藥物聯合治療非小細胞肺癌，其可將相關通路阻斷，形成腫瘤免疫治療基礎，以縮小腫瘤病灶，減輕肺部壓迫，從而達到抗腫瘤的目的，改善生存質量[11]。肺部腫瘤通過影響氣體交換或阻塞氣道均可造成通氣功能障礙；肺彌散功能是肺換氣功能的重要組成部分，而腫瘤壓迫氣管時會導致肺容量減少、通氣功能受限，從而使彌散面積減少；另外，腫瘤壓迫血管時會導致血流受阻，使血流量減少[12]。本研究中，觀察組患者治療后FVC、FEV1、MVV水平及KPS評分均顯著高于對照組，且臨床總有效率更高，表明晚期非小細胞肺癌以卡瑞利珠單抗聯合化療能夠進一步提高臨床療效，使患者肺功能和生存質量均得以提高。

肺泡上皮細胞凋亡時會生成CYFRA21-1，是肺癌檢測腫瘤標志物，在肺泡上皮細胞凋亡時生成，角蛋白碎片被降解后會進入血液；CA125來源于胚胎發育期體腔上皮，其水平升高代表非小細胞肺癌患者病情進一步發展；CEA主要存在于內胚層細胞分化而來的腫瘤細胞表面，能夠診斷惡性腫瘤并監測病情的進展[13-14]。卡瑞利珠單抗作為一種血管新生阻斷劑，在阻斷腫瘤細胞生長的同時，還能抑制PD-1的異常表達，從而降低機體腫瘤細胞的免疫逃逸能力，促使聯用的化療藥物能夠更為有效地殺傷腫瘤細胞[15]。陳磊等[16]在對卡瑞麗珠單抗聯合GP化療方案治療非小細胞肺癌的相關研究中發現，在化療的基礎上給予卡瑞利珠單抗治療非小細胞肺癌，其總有效率可達到58.06%，顯著高于單一化療組的32.26%，可使患者的免疫功能得以有效改善。本研究中，治療后觀察組患者血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平較對照組均顯著降低，表明晚期非小細胞肺癌以卡瑞利珠單抗聯合化療能夠使腫瘤標志物水平降低，控制病情進展。

綜上，晚期非小細胞肺癌以卡瑞利珠單抗聯合化療能夠進一步提高近期臨床療效，使腫瘤標志物水平降低，提高肺功能和患者生存質量。但本研究樣本量不足，因此還需增加樣本量，并進行多中心的研究證實。