尿液TIMP-2、IGFBP-7在老年急性腎損傷患者中的臨床診斷預后價值研究*

楊云飛，李曉嵐，王愛田，趙華靈，付珊珊，張建軍，梁靜濤

開灤總醫院重癥醫學科，河北唐山 063000

急性腎損傷(AKI)是重癥監護病房(ICU)常見并發癥之一，特別是老年人群常合并高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病，入住ICU的老年患者更易發生AKI[1]。AKI極易發展為終末期腎功能衰竭，延長患者住院時間，導致患者生活質量嚴重下降，甚至會明顯增加患者死亡風險[2]。但目前AKI診斷標準仍存在不足，傳統指標存在滯后性，需要更加科學、準確、快速的AKI診斷指標[3-4]。因此，早期預測老年AKI發生極為重要。近年來研究發現，尿液生物標志物金屬蛋白酶組織抑制劑-2(TIMP-2)、胰島素樣生長因子結合蛋白-7(IGFBP-7)能夠早期識別心臟術后AKI、膿毒癥AKI[5-6]。但是，在老年ICU患者中尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]能否預測AKI目前鮮見相關報道。本研究收集在本院老年患者的基線資料和入住ICU時及入住ICU后4、12、24 h的尿標本，探討尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測老年AKI的價值及與預后的關系，旨在為老年AKI的早期發現和治療提供重要依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年6-10月本院重癥監護病房(ICU)住院的老年患者112例，其中男65例，女47例；年齡60～78歲，平均(67.02±3.50)歲；其中感染性休克36例，急性呼吸窘迫綜合征22例，手術創傷應激27例，心源性休克11例，心肺復蘇術后7例，肺栓塞9例。

納入標準：(1)需入住ICU治療；(2)年齡≥60歲；(3)無老年癡呆等神經系統疾病。排除標準：(1)凝血功能障礙者；(2)入住ICU 24 h內已經發生AKI者；(3)正在進行血液透析者；(4)長期或在采取尿、血標本前4 h內曾應用利尿劑等藥物者。

本研究經本院倫理委員會審批通過，家屬知曉本研究，已簽署同意書。

1.2儀器與試劑 尿TIMP-2、IGFBP-7酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司；MXMO-2012C型多參數監護儀購自廣州曼翔醫療器械有限公司；AU5821型全自動生化分析儀購自美國貝克曼公司。

1.3方法 所有患者均于入住ICU即刻、4、12、24 h分別收集尿液標本10 mL，采用ELISA監測尿TIMP-2、IGFBP-7水平，將二者水平相乘后除以1 000得到國際統一單位(ng/mL)2/1 000[3]。并于入住ICU 12 h內采用MXMO-2012C型多參數監護儀測定動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、平均動脈壓、心率，采集外周血3 mL，以3 000 r/min轉速離心處理10 min，取血清，采用干式化學法(試劑盒廠家：廣州菲康生物技)檢測血清天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平，ELISA(試劑盒廠家：南京建成生物科技)檢測血清降鈣素原(PCT)水平，免疫比濁法(試劑盒廠家：深圳市生科源技術)檢測血清血肌酐(SCr)水平。統計入住ICU 24 h后3 d內AKI發生情況，AKI的診斷參照文獻[7]。

2 結 果

2.1AKI發生情況 本研究共納入入住ICU老年患者112例，入住ICU 24 h后3 d內共有29例發生AKI，發生率為25.89%，83例未發生AKI。

2.2兩組一般資料、實驗室指標比較 AKI組性別、年齡、體質量指數、既往病史、病因、平均動脈壓、心率、入住ICU 12 h內PaO2、PaCO2、AST、PCT、SCr水平及入住ICU即刻尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與非AKI組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；AKI組入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]均較非AKI組高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料、實驗室指標比較或n(%)]

2.3尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與AKI發生的相關性分析 Spearman相關系數模型分析顯示，入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與AKI的發生呈正相關(r=0.312、0.479、0.635，均P<0.05)，隨著時間點的推移，r逐漸增大，即與AKI發生的相關性越大。

2.4尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測AKI發生的價值 以AKI組為陽性樣本，非AKI組為陰性樣本，繪制入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測AKI發生的ROC曲線，結果顯示，AUC分別為0.739、0.798、0.818，其中入住ICU 24 h [TIMP-2]×[IGFBP-7]的AUC最大。見表2。

表2 各時間點尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測AKI發生的價值

2.5發生與未發生復合終點事件患者尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]比較 AKI組12例患者發生復合終點事件(死亡3例，血液濾過9例)，17例患者未發生復合終點事件。發生復合終點事件患者入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]均較未發生復合終點事件患者高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 發生與未發生復合終點事件患者尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]比較

2.6尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與復合終點事件的關聯性分析 將AKI組患者是否發生復合終點事件作為結局變量分析發現，入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]均是復合終點事件的發生的影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與復合終點事件的關聯性分析

3 討 論

ICU患者具有較高AKI患病率，國外一項對ICU患者AKI流行病學進行的跨國橫斷面研究顯示，根據KDIGO標準，ICU患者AKI發生率為57.30%[8]。國內報道的老年重癥醫學科患者AKI發生率低于國際水平，為20.50%～26.00%，但仍處于較高水平[9-10]。本研究ICU老年患者入住ICU 24 h后AKI發生率為25.89%，發生率較高，加強防治非常有必要。

近些年國內外學者研究發現細胞生物阻滯劑標志物有反映腎損傷的能力，如TIMP-2、IGFBP-7，但腎損傷患者血液中TIMP-2、IGFBP-7不會發生明顯變化，但尿液中TIMP-2、IGFBP-7在腎損傷早期即可發生明顯變化，且不受飲水、飲食、腎臟濃縮稀釋、重吸收功能等因素影響，因此臨床主要研究尿液TIMP-2、IGFBP-7，特別是二者聯合產生的新指標尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]被發現優于其他生物標志物[11-12]。DUSSE等[13]研究顯示尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]能夠預測經導管主動脈瓣植入術術后AKI的發生情況，檢測的最佳截斷值為1.03 (ng/mL)2/1 000。BIHORAC等[14]以0.3(μg/mL)2/1 000為截斷值預測危重癥患者12 h內發生AKI的風險，結果證實尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]大于0.3的重癥患者發生AKI的風險是低于0.3的7倍。盡管國內外較多研究證實了尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]在預測心臟術后、膿毒癥及危重癥AKI發生情況的價值[15-16]，但在老年ICU患者中尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]升高是否能夠預測AKI的相關研究國內外鮮有報道，且預測AKI的臨床截斷值不一致是否與尿采集時間點不一致有關尚未可知。本研究對此進行探究，發現入住ICU 24 h后發生AKI的老年患者，其入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]均明顯高于未發生AKI患者，說明入住ICU 24 h內尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]增加參與AKI發生，有作為老年AKI的早期預測標志物的可能性。本研究還發現，尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]增加與AKI的發生呈正相關，且隨著時間推移，尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]逐漸升高，與AKI發生的相關性越大，提示尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]隨著入住ICU時間的增加而增大，AKI發生的可能性增大。

本研究通過ROC曲線分析，發現入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測AKI發生的AUC分別為0.739、0.798、0.818，其中入住ICU 24 h [TIMP-2]×[IGFBP-7]的AUC最大，說明不同時間點尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測AKI發生的AUC不同，3個時間點中入住ICU 24 h最接近AKI發生時間，預測準確性最大。李明等[18]研究也發現不同檢測時間點尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭患者發生AKI的AUC存在一定差異，且檢測時間點越接近AKI時，其預測AUC越大。與本研究結果一致。可見尿采集時間點不一致可能是導致尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測AKI的臨床截斷值不一致的原因，而入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]均可應用于預測入住ICU老年患者AKI的發生情況。本研究進一步分析了尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與發生AKI患者預后的關系，結果顯示入住ICU 4、12、24 h尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]均是復合終點事件的發生的影響因素，說明入住ICU 24 h內監測尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]不僅有助于預測AKI發生風險，還能預估發生AKI患者預后轉歸方向，從而幫助臨床醫生及早干預和治療，有助于延緩疾病進展，改善老年ICU患者臨床預后。

綜上所述，老年患者入住ICU 24 h內監測尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]有助于預測AKI發生風險，且尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與發生AKI患者的預后密切相關，可為老年患者AKI的發生進行早期預測及預后判斷提供依據。但本研究仍存在一定局限性，如AKI陽性樣本量較少，研究結果可能存在一定誤差，且未檢測尿量、尿素、腎小球濾過率、尿微量清蛋白、AKI分級等觀察指標，尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]與上述指標的相關性尚未明確，未來工作中仍需進一步深入探討。