不同病情急性哮喘發作兒童血常規相關變化的價值探討

朱曉華，湯淑清，李明嫄

（江西省兒童醫院南昌醫學院附屬兒童醫院呼吸內科，南昌 330000）

兒童哮喘是慢性呼吸系統疾病，兒童哮喘的急性發作，尤其是重癥發作，嚴重威脅著兒童身心健康。患有嚴重哮喘的兒童發生不良后果的風險增加，包括與藥物相關的副作用、危及生命的病情惡化和生活質量下降等。臨床上我們可以通過患兒的臨床表現和體征來判斷病情的嚴重程度，但也希望通過一些簡單、易獲得的生物標志物來幫助更好的及時預判與評估病情。

血常規操作簡便，是臨床較為普遍的檢查項目，通過抽取靜脈血測定與分析血液中血細胞的數量和形態以及分布等指標，可為疾病的診斷提供思路。已有研究發現血常規作為免疫、炎癥狀態的一種生物標志物，對一些疾病的診斷、病情判斷可能有著重要的提示[1]。我們回顧性收集分析急性發作哮喘兒童入院血常規中中性粒細胞(Neutrophil，NEU)、 嗜 酸 性 粒 細 胞(Eosinophil，EOS）、淋巴細胞(Lymphocyte，LYM)、單核細胞（Monocyte，MONO)數目、中性粒細胞-淋巴細胞比值(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)、嗜酸性粒細胞-淋巴細胞比值(Eosinophil to Lymphocyte Ratio，ELR)、淋巴細胞-單核細胞比值(Lymphocyte to Monocyte Ratio，LMR)的變化，并通過繪制ROC曲線來評價他們在判斷兒童急性哮喘重癥發作中的價值地位。與此同時我們的研究還將哮喘病人肺功能的一秒用力呼氣容積(Forced Expiratory Volume in one Second，FEV1)值與血常規指標作進一步的相關性分析。通過研究，我們將探討兒童哮喘急性發作時氣道炎癥狀態，評價血細胞相關變化對兒童哮喘急性發作病情判斷的重要地位。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2021年期間我院呼吸科病房住院哮喘急性發作患兒的相關臨床檢查資料，年齡范圍6~14歲，病例總共有86例，為哮喘組，根據哮喘急性發作病情嚴重程度將哮喘組又分為哮喘重癥及哮喘非重癥兩組，分別為27例和59例。所有病例均符合我國兒童哮喘急性發作診斷標準[2]。選擇我院兒童保健門診同時間段的健康兒童86例作為健康對照組，均無特異性疾病家族史及個人過敏史，1個月內無呼吸道感染史。兩組在性別和年齡的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 各組數據的收集 收集整理哮喘急性發作住院患兒入院時血常規結果及肺功能FEV1值，收集同期、同年齡段健康對照兒童血常規體檢結果。對于臨床資料不完整的或合并其他系統嚴重疾病、惡性腫瘤、血液系統疾病、免疫功能低下、感染后肺后遺癥等病例均不納入研究；對1個月內服用過除哮喘相關藥物外其它影響血常規分析結果的藥物的病例也予以剔除。

1.3 血常規檢測 取抗凝血通過全自動血液分析儀(SYSMEX XN-1000，日本)在2 h內完成血常規分析檢測。分別比較哮喘組與對照組、哮喘重癥組與非重癥組之間血常規NEU，EOS，LYM、MONO計數及NLR，ELR，LMR的差異。

1.4 肺功能測定 哮喘急性發作住院患兒入院時均進行肺功能(JAEGER肺功能儀，German)檢測，檢測儀器均在測定前進行溫度、壓力以及濕度的矯正，所有患兒均重復測定3次肺功能并取最佳值為最終值，比較觀察FEV1的變化，結果以FEV1占正常預計值的百分比(%)表示。

1.5 統計學分析 應用SPSS25.0軟件對數據進行統計分析，計量數據以（±s）表示，若兩組方差齊則兩組間比較采用t檢驗法，以P＜0.05為差異有統計學意義，若方差不齊則采用t’檢驗分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。采用受試者工作特征(Receiver Operating Characteristic，ROC)曲線評價NLR，ELR，LMR對哮喘急性重癥發作的診斷價值；采用Pearson相關系數進行相關性分析并繪制散點圖來判斷NEU、EOS、LYM、MONO、NLR、ELR及LMR與FEV1之間的關系。

2 結果

2.1 血常規NEU、EOS、LYM、MONO各組間比較哮喘組與對照組比較，哮喘組NEU、EOS計數升高，而LYM計數降低，與對照組比較差異明顯(P＜0.001)，而MONO計數哮喘組雖高于對照組，差異無統計學意義，見表1。

表1 哮喘組與對照組NEU、EOS、LYM、MONO的比較(×109/L)（±s）

表1 哮喘組與對照組NEU、EOS、LYM、MONO的比較(×109/L)（±s）

分組 LYM EOS MONO對照組哮喘組t值P值n 86 86 NEU 3.67±0.81 7.01±3.83-7.916＜0.001 2.66±0.68 2.23±1.03 3.193 0.002 0.15±0.08 0.45±0.42-6.515＜0.001 0.49±0.63 0.62±0.23 1.719 0.087

哮喘重癥組與非重癥組比較，重癥組NEU、MONO計數更加升高，尤以NEU更明顯，統計學差異顯著(P＜0.001)，而EOS、LYM改變差異無統計學意義，見表2。

表2 哮喘重癥組與非重癥組NEU、EOS、LYM、MONO的比較(×109/L)（±s）

表2 哮喘重癥組與非重癥組NEU、EOS、LYM、MONO的比較(×109/L)（±s）

分組 LYM EOS MONO非重癥組重癥組t值P值n 27 59 NEU 4.42±2.69 8.20±3.70 4.785＜0.001 2.53±0.87 2.10±1.07-1.839 0.069 0.44±0.35 0.45±0.45 0.131 0.089 0.55±0.19 0.65±0.24-2.002 0.049

2.2 血常規NLR、ELR、LMR各組間比較 哮喘組與對照組比較，哮喘組NLR、ELR較對照組升高，而LMR卻有降低，這些比較均存在明顯統計學差異(P＜0.001)，見表3。比較哮喘重癥組、非重癥組，發現哮喘重癥組的NLR升高明顯、而LMR卻明顯降低，差異有統計學意義(t=3.367，P＜0.001；t=-2.885，P＜0.05)，見表4。

表3 哮喘組與對照組NLR、ELR、LMR的比較（±s）

表3 哮喘組與對照組NLR、ELR、LMR的比較（±s）

分組 n NLR ELR LMR對照組哮喘組t值P值86 86 1.43±0.32 4.74±4.98-6.145＜0.001 0.06±0.03 0.20±0.17-8.007＜0.001 6.42±2.06 4.13±2.51 6.538＜0.001

表4 哮喘重癥組、非重癥組NLR、ELR、LMR的比較（±s）

表4 哮喘重癥組、非重癥組NLR、ELR、LMR的比較（±s）

分組 n NLR ELR LMR非重癥組重癥組t值P值27 59 2.21±2.19 5.89±5.47 3.367＜0.001 0.19±0.16 0.21±0.17 0.475 0.636 5.24±2.44 3.62±2.39-2.885 0.024

2.3 ROC曲線評價NLR、ELR、LMR在兒童急性重癥哮喘發作中的判斷價值 將哮喘重癥組與非重癥組NLR、ELR、LMR繪制ROC曲線，分別評價在兒童急性哮喘重癥發作中的價值，結果顯示，NLR、LMR對重癥哮喘發作均有較好的預判價值，其中NLR對判斷急性重癥哮喘發作更具有意義，見下表5，其ROC曲線見圖1。

表5 NLR、ELR、LMR判斷重癥哮喘發作的價值比較

圖1 NLR、ELR、LMR診斷重型哮喘的ROC曲線圖

2.4 哮 喘 組NEU、EOS、LYM、NLR、ELR、LMR與FEV1的相關性分析 比較哮喘組血常規NEU、EOS、LYM、MONO、NLR、ELR、LMR與FEV1的 相關性，結果發現NEU、EOS、NLR、ELR與FEV1之間均呈負相關，其中以NEU、NLR的負相關性更為突出，而LYM、MONO、LMR未發現與FEV1有相關性，見下表6，其相關性散點圖見圖2-圖8。

表6 哮喘組各指標與FEV1之間的相關性分析

圖2 血常規NEU與FEV1的相關性分析

圖3 血常規EOS與FEV1的相關性分析

圖4 血常規LYM與FEV1的相關性分析

圖5 血常規MONO與FEV1的相關性分析

圖8 血常規LMR與FEV1的相關性分析

3 討論

兒童哮喘急性發作是兒童上急診和住院的最常見原因之一，哮喘發作和急性加重的不良預后仍然是我們有待進一步改善的領域，也是目前兒童哮喘防治的中心任務。

圖6 血常規NLR與FEV1的相關性分析

圖7 血常規ELR與FEV1的相關性分析

哮喘的病因復雜，哮喘的病理、病理生理、臨床癥狀等方面表現各異，具有明顯的異質性。哮喘氣道炎癥表型也具有異質性特點，不同的炎癥細胞可能對應著不同的炎癥表型，不同時期同一個體體內的氣道炎癥細胞表型會發生轉變，在哮喘急性發作期多數患者的氣道炎癥表型可能已經發生了改變，而這些炎癥變化也可能與哮喘的嚴重程度存在著某種特定的關聯。研究表明，大多數兒童哮喘急性發作通常是由感染驅動的非特應性發作，因此需要在哮喘發作期間和穩定期對氣道功能、炎癥和感染進行客觀評估，以確定可治療的特征并進行靶向治療[3]。當然哮喘并不局限于氣道炎癥，它也是一種全身性、系統性炎癥狀態[4]，哮喘急性加重時常伴有全身及局部的炎癥反應的增強，因此代表炎癥反應的指標測定對于哮喘急性發作期的診斷和病情評估至關重要。血常規參數可以反映機體的炎癥情況，可能對監測未受控制的哮喘有幫助[1]。對于血常規反映的炎癥細胞的變化與哮喘發生、發展的關系，以及對哮喘病情嚴重度評估的臨床意義的探討已經成為研究的焦點，但對于血常規用與兒童哮喘急性發作不同病情的評估方面的研究卻不多。

外周血NEU、EOS、LYM、MONO等是血常規中最常關注的重要指標，對于臨床許多疾病的病情判斷、診斷等都有重要的意義。目前對于NEU與哮喘的關系仍有爭論，有研究認為NEU是有些哮喘患者氣道炎性細胞的優勢細胞，肺部明顯存在NEU炎癥[5]；EOS和NEU都有助于嚴重哮喘或哮喘惡化的發展[6]，當然也有研究認為NEU可能與哮喘無關[7]。EOS和LYM中的Th2細胞、Tregs細胞是哮喘氣道炎癥的主要效應/調控細胞，EOS功能失調可導致病理性疾病如哮喘等的發生[8]；生物標志物EOS計數升高與哮喘病情加重的風險增加相關，可以幫助醫生識別出有病情惡化風險的哮喘患者，并對其進行個性化治療[9]；患者的血清EOS水平也可以作為評估變應性鼻炎嚴重程度的可追蹤參數[10]。在兒童哮喘急性發作時血LYM有減少，是因為哮喘患者炎性細胞會產生較正常人更多的活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)[11]，而它會損傷外周血LMY的DNA組織，加速了LMY的凋亡并影響其生長，即使是處于哮喘慢性緩解期時外周血LMY的DNA損傷仍持續存在。

我們研究發現兒童急性哮喘發作時血常規NEU、EOS較健康對照兒童升高，LYM降低，在哮喘重癥發作時NEU升高更為明顯。提示兒童哮喘急性發作氣道炎癥可能以NEU性氣道炎癥為主，特別是重癥發作時更明顯。

MONO是來源于骨髓中的造血干細胞，具有很強的吞噬能力和防御能力，另外還有抗原遞呈、合成分泌活性物質、抗腫瘤、調節白細胞生產等作用。對于MONO與哮喘的關系，有研究發現，哮喘患者誘導痰液和血清中單核細胞趨化蛋白1(Monocyte Chemotactic Protein 1，MCP1)水平升高，但經ICS治療后可下降，誘導痰中MCP1水平和Th2炎癥的相結合定義了一種新的表型，可用于預測哮喘患者的肺功能和治療反應[12]。在哮喘急性發作時，血MONO受到刺激后釋放多種促炎因子及趨化因子，形成復雜的炎癥介質網絡，促使機體產生炎癥反應。由MONO和巨噬細胞表達的蛋白酶激活受體-2(Protease-Activated Receptor-2，PAR-2)是一種促炎絲氨酸蛋白酶受體，與過敏性氣道炎癥的病理生理學有關，在氣道炎癥增加期，MONO的PAR2表達增加可能啟動一個正反饋回路，從而導致了全身炎癥改變[13]。另外，上調LPAR1和下調ITGA4的基因表達，可以增加外周血循環中MONO的數量[14]。我們的研究結果與之類似，在兒童急性哮喘發作時MONO較健康兒童升高，特別是在哮喘重癥發作時MONO升高更為明顯。當然，目前有關MONO與哮喘的關系的研究仍有不同的觀點，有研究發現在哮喘患兒EOS和嗜堿性粒細胞濃度較高，但MONO較少[15]。因此我們要提醒臨床醫師不能忽略外周血MONO水平，今后我們也將針對哮喘與MONO變化行更深入的研究。

各種血細胞之間可有多種比值，如代表NEU與LYM的比值的NLR、代表LYM和MONO比值的LMR以及代表EOS與LYM比值的ELR等，目前也有一些關于這些比值與哮喘等疾病臨床相關性研究。有認為NLR與哮喘患者的氣道炎癥、全身炎癥之間的關系還需要進一步的研究來評估[16]；也有觀點認為，哮喘危重癥患者NLR顯著高于非危重癥患者和對照組[17]，NLR等標志物可以作為哮喘加重時嚴重程度的重要指標[18]。NLR與LMR都與多種炎癥因子相關，可用于幫助臨床評估疾病活動性、嚴重程度和預后[19]；LMR與冠狀動脈病變的嚴重程度獨立相關，并能很好地反映冠狀動脈病變的嚴重程度[20]；而ITGA4基因的變異會有可能影響到LMR的變化[21]，目前尚未見有LMR與哮喘方面的相關研究。我們研究探討了不同病情兒童哮喘急性發作時LMR變化，發現哮喘急性發作兒童LMR較健康對照組降低，而且以哮喘重癥組LMR降低更為明顯。分析原因，LYM作為循環免疫的重要組成部分，可在感染的炎癥部位迅速積聚、LYM減少，而MONO增多，從而導致了LMR的降低。兒童哮喘急性發作，尤其是在重癥發作時LMR出現顯著下降，提示LMR與哮喘發病相關，也是幫助判斷兒童哮喘急性發作的一個重要的炎癥指標。同時，我們的研究也發現，兒童哮喘急性發作以及重癥兒童哮喘發作時NLR有明顯升高，在對NLR、ELR、LMR進行ROC曲線分析評價中，以NLR的AUC最高，因此我們推測NLR更有助于對重癥哮喘發作判斷。

研究發現ELR可以預測難治性過敏性哮喘的奧馬珠單抗的治療應答，有反應應答者組ELR顯著升高[22]。我們的研究也發現ELR在兒童哮喘急性發作時有明顯升高，分析原因可能與哮喘急性發作時的EOS的增高和LYM的下降，從而導致ELR升高有關。

哮喘急性發作時臨床可以通過癥狀、體征和肺功能進行評估嚴重性，而血常規相關指標變化與肺功能之間關系的研究目前并不多。肺功能中FEV1的變化可有效反映患兒哮喘發作時氣管支氣管阻塞情況，是評估氣道阻塞程度的重要指標。研究已發現，慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）患者NLR與FEV1呈負相關[23]；在一項對暴露于灰塵的冶煉廠工人的研究也發現肺功能下降最快的工人的血液NEU顯著升高[24]，在成人哮喘中NEU與FEV1%的預測呈負相關[25]。一現實世界的研究結果也表明，成人哮喘患者的血液EOS升高和FEV1下降之間存在一定的相關性[26]。另外也有研究發現，NLR與兒童哮喘肺功能指標的FEV1、FEV1/FVC%呈顯著負相關，而LMR則與肺功能指標無關[27]。我們對急性發作哮喘患兒的多項血常規指標與FEV1進行了相關性分析，發現NEU、EOS、NLR、ELR與FEV1之間有負相關，以NEU、NLR的負相關性更強，而LYM、MONO、LMR與FEV1無相關性，由此可以提示血常規相關指標變化可間接反映哮喘患兒的氣流受限情況，而且NEU、EOS、NLR、ELR越高時哮喘急性發作的病情可能會更加嚴重。

總之，我們監測到在兒童哮喘急性發作時外周血細胞相關數值可以發生變化，尤以NEU計數、NLR的變化更突出，兒童哮喘急性發作時可能以中性粒細胞性氣道炎癥為主。今后我們將進一步增加研究樣本量，將對血常規參數對兒童哮喘急性發作發病和病情判斷價值展開更深入的探討，同時將進一步闡述中性粒細胞炎癥在兒童哮喘發病中重要的作用地位，為哮喘炎癥細胞相關發病機制的研究提供更多的理論基礎。