虛擬支氣管鏡導航的臨床應用研究進展*

黎 雨，徐明鵬，張昌文，張彤彤，楊彩珍，李文濤，柳廣南

(廣西醫科大學第二附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，廣西南寧 530007)

美國肺癌篩查試驗[1]表明，對目標人群進行低劑量CT掃描可提高肺癌的早期發現率并降低死亡率。完成低劑量CT篩查的受試者中有39.1%至少存在一個陽性發現，而這些陽性發現中約80%為肺周圍型病灶。因此，如何安全、有效、經濟地獲取組織標本，明確病理診斷，成為一個重要的問題。肺結節標本的獲取方式包括手術活檢、經皮穿刺活檢和支氣管鏡活檢。試驗表明多數孤立性肺結節是良性的，即使在高危患者中也只有1%的患者為惡性。因此，臨床工作通常更偏向于采用創傷性更小的診斷流程：經支氣管或經皮穿刺肺活檢。其中，CT引導下經皮穿刺肺活檢對惡性腫瘤的敏感度接近90%，特異性為97%[2]，但是并發癥中氣胸的發生率為21%，咯血的發生率為5%[3]。相比之下，經支氣管肺活檢中出血發生率為0.73%，氣胸發生率為0.63%[4]。但是，常規支氣管鏡對所有病變的診斷率為78%，對于≤2 cm病變的診斷率為34%。氣管鏡對肺周圍型病變診斷陽性率的限制因素包括病變大小、位置、性質、是否有氣道相通，以及如何引導活檢工具正確到達病灶[5-8]。2015年，Herth等[9]首次應用LungPoint虛擬支氣管鏡導航引導進行支氣管鏡下經肺實質結節抵達術(Bronchoscopic Transparenchymal Nodule Access,BTPNA)來獲取孤立性肺結節(肺結節位于支氣管管腔外)組織標本，從而使得肺周圍型孤立性肺結節的診斷率上升到83%。

虛擬支氣管鏡導航指的是根據三維螺旋CT產生的圖像來模擬真實支氣管鏡圖像，從而產生通往病灶路徑的虛擬支氣管圖像，并與相應的真實支氣管圖像同步顯示，引導操作者控制支氣管鏡抵達目標病灶[10,11]。大量文獻[12-15]顯示該技術與超細支氣管鏡、環掃超聲、錐形束CT、C臂等聯合應用，極大地提高了支氣管鏡對于肺周圍型病灶的診斷率。同時，該技術與治療型工具的聯合應用，也為周圍型肺癌的微創治療提供了新的思路。本文將從虛擬支氣管鏡導航的工作原理與方法、臨床應用以及未來展望等方面進行闡述。

1 虛擬支氣管鏡導航的工作原理及方法

首先，通過螺旋CT對患者頸部和胸部進行掃描形成氣道的原始圖像。以0.6 mm一張圖片的順序實現X，Y和Z軸的分辨[16]。各個圖像堆疊在彼此頂部，以創建存儲在常見數字電視和醫學數據格式的通信中的三維塊。用灰度變化來表示這些圖像內部結構的強度變化。對空氣和組織所代表的不同強度的區域進行數據提取、分段，形成多邊形網絡，從而代表氣道表面。按照以上原理，把空氣組織界面模擬成氣道黏膜表面，形成模擬的視覺圖像投影在實時的監視器上，從而實時引導檢查支氣管鏡逐步抵達目標靶段。可見虛擬支氣管鏡的圖像分辨率與CT圖像質量密切相關。在做CT掃描時，除了受CT性能的限制外，術前解除氣道痙攣、排痰、囑患者掃描時屏氣、盡量縮短掃描完成時間等非常重要。此外，形成虛擬支氣管鏡圖像時閾值的設定也是關鍵點，不同的閾值可能會形成不同的虛擬支氣管鏡圖像，有時會導致一些氣道分支的消失，誤導支氣管鏡檢查的真實路徑。以上操作需要通過DirectPath、LungPoint等導航軟件實現。

目前，支氣管鏡導航有兩種位置追蹤方法，分別是圖像登記和磁性位置傳感器。虛擬支氣管鏡導航屬于圖像登記。在LungPoint界面[17]設定靶點后會在虛擬支氣管鏡圖上自動形成引導路徑，逐步引導真實支氣管鏡抵達靶點。

2 臨床應用

現代虛擬支氣管鏡導航系統具備虛擬支氣管鏡圖像和導航兩種功能。這兩種功能臨床應用常見于以下幾種情況。

2.1 虛擬支氣管鏡導航在非腫瘤性疾病中的臨床應用

虛擬支氣管鏡導航有助于支氣管異物的篩查和取出。Jung等[18]報道了虛擬支氣管鏡技術在嬰幼兒支氣管異物診療中的應用。文章回顧了2006年2月至2010年9月在一家三級培訓醫院，一名耳鼻喉科醫生對10名兒童患者(男∶女=5∶5)進行嚴格的支氣管鏡檢查以確診并取出支氣管異物，其中只有4名患者有明確的誤吸病史，9名患者在胸部X線平片上發現患肺過度活動,在所有患者中，術前虛擬支氣管鏡均發現并定位支氣管異物，其結果與術中支氣管鏡檢查結果一致,這項研究的結果表明，虛擬支氣管鏡有助于支氣管異物的診斷和術前規劃。對于嬰幼兒、心肺功能衰竭等不適合常規電子支氣管鏡探查的患者，虛擬支氣管鏡因其無創的優勢，也能發揮很好的篩查作用。此外，在經支氣管鏡取出不規則形狀的支氣管異物手術中，虛擬支氣管鏡可以在術前更好地觀察異物與氣管、周圍血管等的關系，從而規劃更合理的手術方式，減少手術并發癥。

此外，在真菌性肺炎的診療方面，虛擬支氣管鏡導航除了能提高診斷率外，在治療方面也有重要作用。張會娟等[19]報道了通過虛擬支氣管鏡導航引導局部精準灌注兩性霉素B兩次，成功治愈肺毛霉病。當然，目前仍需更多的數據來探討虛擬支氣管鏡導航引導下經支氣管鏡局部精準給藥的有效性和安全性，以及具體的藥物種類、劑量、給藥頻次等。

2.2 虛擬支氣管鏡導航在肺癌診療中的臨床應用

虛擬支氣管鏡導航，一方面可以用無創的方法觀察氣道是否存在管壁不規則、軟骨缺失和氣道腫脹[20];另一方面，在周圍型肺癌的診斷、標記位置和內鏡微創介入治療等方面發揮著平臺作用，使得支氣管鏡操作更加精準。

通常，外徑5.9 mm的支氣管鏡只能進入第三或第四級支氣管，靶病變位于節段支氣管以外，白光支氣管鏡難以觀察。對于這類周圍型肺部病變，診斷性支氣管鏡檢查可在X線透視引導的情況下使用經支氣管刷檢、經支氣管活檢、經支氣管針吸和支氣管沖洗等幾種不同的方法。其中，對小于2 cm的周圍型孤立性肺結節，不同位置的肺結節診斷率是不一樣的。結節位于肺野中1/3帶時診斷率為31%，而位于肺野外1/3帶時診斷率僅占14%[20]。Tanner等[21]在一項多中心前瞻性隨機試驗中發現,對于周圍型孤立性肺結節的常規支氣管鏡,在使用X線透視引導的情況下診斷率仍然只有37.7%，但如果該病灶CT顯示有支氣管征，那么診斷率可增加至73%。如何找到通向病灶的支氣管并使支氣管鏡準確到達，在更進一步接近肺周圍型病灶的地方對遠端通過內鏡不可直視到的病灶進行活檢是關鍵。Eberhardt等[22]證明使用虛擬支氣管鏡導航引導超細支氣管鏡檢查，到達或接近病灶后予環掃超聲確定病灶并在病灶處留置活檢鞘管，通過鞘管置入活檢鉗活檢，可以使外周型肺孤立性結節的診斷率達到88%-93%。

虛擬支氣管鏡導航除了能提高周圍型肺癌的診斷率外，在立體定向放射治療和外科手術方面也能發揮重要作用。Harley等[23]研究表明EBUS聯合虛擬支氣管鏡導航、電磁導航支氣管鏡釋放定位標記物，用于為中心和外周肺癌患者準備立體定向放療是安全、有效的。該試驗納入了43名患者(21名男性，22名女性;平均年齡74.4歲),其中42例患有非小細胞肺癌(5例復發)，1例有類癌，22個腫瘤位于左肺，19個位于右肺，1個位于隆突，1個位于氣管前，使用EBUS在所有腫瘤腫塊內和周圍放置2-5個定位標記物于外周病變，操作過程EBUS與導航支氣管鏡檢查相結合，30名患者沒有定位標記物移位，在13名存在1個以上定位標記物移位的患者中，使用剩余的定位標記物進行立體定向放射治療也是有效的[23]。

Chen等[24]試驗表明在應用胸腔鏡切除肺結節前，虛擬支氣管鏡導航引導下經支氣管鏡放置微線圈術前定位肺結節是一種安全、穩定且有效的技術。該試驗通過在3個豬模型中混合脂醇來模擬12個肺部病變,1周后，通過導航支氣管鏡經支氣管鏡，每個病變放置兩個微線圈;然后在置入后1 d、1周、2周和4周進行計算機斷層掃描，以評估微線圈相對于病變的位置;置入后5周在透視下對模擬病變進行手術切除，并評估了微線圈定位的準確性、穩定性和相關并發癥;在此之后，對3名純磨玻璃肺結節患者進行了探索性臨床研究[24]。在動物試驗和臨床研究中，所有微線圈和靶病變均成功切除，在標志物置入或術后隨訪期間未觀察到氣胸等并發癥。

在周圍型肺癌的治療方面，虛擬支氣管鏡導航除了在外科手術、放射治療等傳統治療方式中起到重要作用外，在支氣管鏡介入新術式的探索中也發揮重要作用。在肺癌的治療中，光動力療法(Photodynamic Therapy,PDT)通常用于治療位于中央的支氣管內腫瘤。導航支氣管鏡檢查的發展為使用PDT治療外周肺腫瘤開辟了新路徑。Musani等[25]報道了使用電磁導航支氣管鏡檢查提供的PDT治療犬的周圍型肺癌，PDT在所有3只犬中都取得了成功，無嚴重不良反應;PDT治療的腫瘤內部組織切片顯示凝固性中央型壞死與少量炎癥細胞混合，并形成動脈血栓，周邊區域可見活的腺癌細胞。該試驗顯示通過精確放置光纖，可以最大限度地減少對周圍非癌組織的損害，使人類周圍型肺癌的該治療方式成為可能。Zhang等[26]報道了應用PDT治療氣管支氣管惡性腫瘤和周圍型肺癌患者23例,其中周圍型肺癌患者2例，1例應用CT和超聲定位，另外1例應用導航支氣管鏡定位，成功插入光纖完成治療，未見導航支氣管鏡相關并發癥,這是電磁導航支氣管鏡首次應用于周圍型肺癌光動力治療的報道，該患者選用的是虛擬支氣管鏡成像和磁性位置傳感器應用雙重引導模式。

肺癌經皮消融術包括射頻、微波、激光和冷凍消融，這些操作通常都是在影像學引導下進行的。消融針必須穿過胸膜抵達病灶，經皮消融術病例中氣胸發生率高達50%[27]。理論上，通過支氣管鏡經人體自然腔道導入相關消融導管至病灶進行消融，可以減少氣胸并發癥。Tsushima等[28]和Koizumi等[29，30]報道了經支氣管鏡射頻消融的應用。Koizumi等[29]報道了2006-2012年使用CT引導支氣管鏡冷卻射頻消融導管進行的20例肺癌患者的消融手術(23次初始治療和5次再治療)，11個病灶顯示腫瘤顯著縮小，8個病灶顯示穩定，局部控制率為82.6%，中位無進展生存期為35個月(95%可信區間：22-45個月)，5 a總生存率為61.5%(95%可信區間：36%-87%)，沒有嚴重的不良事件。

與射頻消融相比，微波消融受散熱器和組織電導率的影響較小，可以產生更大的消融體積[31]。Lau等[32]報道了一項單臂研究，該研究納入了3例轉移性肺癌患者(2例結直腸癌和1例子宮內膜癌)，其中女性2例，男性1例，平均年齡70.3歲，均接受支氣管鏡微波消融術，消融的肺部病灶4個[中位大小10.5 mm(范圍7-13 mm)，3例無支氣管征]，所有病例均在電磁導航支氣管鏡和錐形束CT引導定位下經支氣管鏡置入微波消融探針消融肺部腫瘤(消融功率100 W,消融時間10 min)，術后錐形束CT掃描影像提示消融的病變區域為磨玻璃影覆蓋，未見氣胸、出血等嚴重并發癥。

此外，近年來也有通過支氣管鏡進行支氣管熱蒸汽能量消融周圍型肺癌的報道。Ferguson等[33]報道了一項針對直徑為2-4 mm、治療能量不同的氣道的隨訪人類尸體研究，該研究顯示在含有惡性病變的離體肺中，腫瘤完全被控制在消融區內。最近一項單臂治療臨床可行性研究也提示了支氣管熱蒸汽消融術對于周圍型肺癌消融治療的可行性，該研究納入了6例周圍型肺癌患者，均通過支氣管鏡向靶病變提供330 cal(約1 381.64 J)熱蒸汽能量消融治療，其中5例術后接受了肺病變外科切除,組織學結果顯示，熱損傷邊緣界限清晰，預期壞死變化與理論上有效的消融術一致[34]。如何確定最佳導管位置、劑量等還有待進一步研究。

3 展望

隨著醫療設備研發的進步，針對周圍型肺癌的經支氣管鏡介入治療手段逐漸增多，如何準確引導支氣管鏡通過支氣管樹的自然腔道盡量接近肺部病灶，然后通過操作孔導入診療工具準確抵達病灶，一直是臨床難題。本文中所提到的新的治療手段，其中虛擬支氣管鏡導航可用于術前規劃，形成固定的虛擬支氣管圖像，但均不是在單獨使用虛擬支氣管鏡導航的情況下完成，手術中或聯用了磁性位置傳感器，即電磁導航支氣管鏡，或聯用了錐形束CT或低劑量螺旋CT等。目前報道的經支氣管鏡介入治療周圍型肺癌的試驗中較多應用電磁導航支氣管鏡，因為該設備術前可形成虛擬支氣管鏡圖像以引導支氣管鏡進鏡，術中聯合應用磁性位置傳感器輔助而達到雙重模態確認位置。單獨使用虛擬支氣管鏡導航在支氣管鏡進鏡過程中會做出轉動鏡子的動作。目前的虛擬支氣管鏡導航無法實現實時圖像自動匹配，需要操作者根據經驗手動糾正，這樣就有可能出現進鏡過程選錯氣道。此外，支氣管鏡進鏡過程中患者呼吸運動幅度與術前CT掃描時的差異也會導致病灶出現偏移。為了補償呼吸導致的位置誤差，胸腔表面放置多個運動傳感器，計算其運動軌跡以生成呼吸模型，從而盡可能減少誤差，這是目前對LungPonit等虛擬支氣管鏡導航所做的改進，同時也克服了電磁導航支氣管鏡在臨床應用中因存在一次性高值耗材的使用而難以推廣的問題。

筆者認為開發出帶有自動追蹤、圖像標注功能的虛擬支氣管鏡導航更加符合臨床工作的需求。虛擬支氣管鏡導航因其成本低、效率高，未來可能應用更加廣泛。