微生物群在對心血管疾病中的影響的研究進展

陳正旎顧逸淳高 麗陳艾東毛 路劉宣宣，2＊

（1.南京醫科大學心血管病靶向干預重點實驗室，江蘇 南京 211166；2.南京醫科大學康達學院生理學與病理生理學教研室，江蘇 連云港 222000；3.東南大學附屬中大醫院，江蘇 南京 210096）

0 引言

心血管疾病（CVD）是一組心臟和血管疾病，包括高血壓、冠心病、心力衰竭、心肌肥厚、心律失常等。在全球范圍內，心血管疾病是造成人類發病率和死亡率的主要原因，占全球死亡人數的31%左右。數據顯示中國CVD患者已達3.3億人，且患病率仍然持續不斷上升，死亡率高于其他疾病[1]。微生物群通過多種復雜的途徑產生代謝物，并被證明會影響心血管疾病的相關表型，包括內皮炎癥、影響自主神經遞質的產生和類似于動脈粥樣硬化及血栓易感性的直接過程。伴隨著心血管疾病的逐年增加，迫使人們尋求更有效的策略來預防和改變這些心血管疾病代謝紊亂的病理生理學過程。這篇綜述討論了腸道微生物群在心血管疾病發生和發展中的作用，探討了其影響CVD的可能機制，為微生物群預防和治療心血管疾病提供重要的理論依據。

1 冠心病

一項針對冠心病患者的研究顯示，與對照組相比，牙齦下細菌負荷更高；增加最多的為中間鏈球菌、血液鏈球菌、血管鏈球菌、連翹單胞菌、牙錐菌和牙齦卟啉單胞菌等。因此，這些微生物可能是急性冠脈綜合征發展的危險因素。此外，血清流行病學研究發現放線桿菌和冠心病與中風之間存在聯系。研究發現冠心病患者腸道菌群的多樣性更高，即腸道微穩態的穩定性更高；放線菌門、雙歧桿菌屬和真桿菌屬相對豐度更高[2]。在將CAD患者的腸道菌群移植到無菌小鼠后，小鼠表現為活性氧的生成增加和動脈硬化。機制主要是CAD患者的腸道菌群通過調節次級膽汁酸代謝誘導更高的膽固醇水平，以及通過影響轉錄水平和增強細胞因子分泌顯著誘導異常免疫反應從而促使動脈硬化的形成。冠狀動脈粥樣硬化是CAD的主要病理改變之一，動脈粥樣硬化斑塊本身就是一種微生物環境，含有鏈球菌、假單胞菌、克雷伯菌和肺炎衣原體等微生物，這些微生物可以促進動脈粥樣硬化斑塊的形成，研究顯示主要與氧化三甲胺（TMAO）的產生和膽汁酸代謝有關。TMAO是一種小型有機化合物，在攝入膳食肉堿和磷脂酰膽堿后，在腸道有害菌的作用下血液中的濃度會顯著增加，而血漿TMAO水平升高是很多心血管疾病的高危險因素。研究發現在LDLR-/-小鼠移植了來自Caspase1-/-小鼠的促炎癥腸道微生物群后，加速了動脈粥樣硬化斑塊的形成。高脂血癥作為冠心病的危險因素之一，其與腸道菌群的關系也受到了廣泛關注。給小鼠使用雙歧桿菌和植物乳桿菌可顯著降低TG、LDL和TC的循環水平，提高HDL水平，提示通過飲食調節腸道微生物可以改變脂質代謝。研究發現高脂血癥患者腸道內的擬桿菌和梭菌科均與BMI和甘油三酯呈負相關，并且參與膽汁酸代謝。

2 高血壓

腸道微生物群可能通過多種機制影響宿主血壓，雙歧桿菌、乳酸桿菌、鏈球菌和大腸桿菌屬的細菌可在自主神經系統內產生神經遞質，這些細菌患病率的改變可能會改變血管張力，導致高血壓或其他心血管疾病。研究表明高血壓患者的糞便樣本中雙歧桿菌、糞桿菌、丁酸桿菌、腸球菌、布氏桿菌、大腸桿菌等菌群的水平降低，而放線菌、鏈球菌、普氏桿菌、克雷伯氏菌、脫硫弧菌、副桿菌、埃格氏菌和沙門氏菌等的含量較高。研究發現自發性高血壓大鼠腸道菌群失調主要與產乙酸和丁酸細菌的減少以及產乳酸菌群的增加有關。有趣的是有一些動物研究表明，無菌大鼠血壓升高，強調腸道微生物群在血壓調節中的作用，抗生素治療導致血壓升高，這意味著腸道微生物群可能參與調節血壓，有些病原菌可能參與高血壓的病理生理機制，而另外一些益生菌則參與了高血壓改善的分子機制[3]。

3 心力衰竭

心力衰竭是各種心血管疾病發展的終末階段。最近有證據表明腸道菌群及其代謝物在介導或調節HF病理生理學方面具有潛在意義。HF的腸道假說表明心輸出量減少和體循環改變將導致腸道灌注不足和黏膜缺血。反過來，受損的腸道屏障可以通過增加腸道通透性，促進微生物移位，并允許微生物代謝物進入血液循環，引發炎癥反應，最終加速HF的發展。通過調查兩個獨立的橫斷面隊列，學者發現HF患者腸道微生物群的生物多樣性降低，15個核心分類群的豐度也發生了改變，尤其是以丁酸生產能力而聞名的毛螺菌科或瘤胃科的分類群相對減少，還發現HF患者的腸道菌群的代謝產物TMAO循環水平升高。通過測量60名輕度HF患者和中重度HF患者與匹配的健康對照受試者的糞便中細菌和真菌（念珠菌屬）的數量，發現與正常對照組相比，HF人群體內的念珠菌、彎曲桿菌、志賀菌、沙門氏菌等數目增加，而可能改變腸道菌群的內部因素包括：體液平衡的急性變化、慢性腸道充血、腸道缺血、缺氧和酸堿紊亂、胃腸運動障礙、營養缺乏和各種類型的脂肪攝入[4]。

4 心肌肥厚

心肌肥厚是心血管疾病常見的病理過程。有學者在采用主動脈弓縮窄術（TAC）建立大鼠代償性心肌肥厚模型后，術后6周發現大鼠的TMAO水平顯著升高，主要是因為TAC誘導的大鼠小腸的通透性增加。在培養的心肌細胞中，TMAO治療可刺激心肌肥大，表現為心肌細胞的細胞面積增加和肥大標記物的表達，包括心鈉素（ANP）和β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）。此外，還發現Smad3信號在TMAO誘導的心肌肥厚中被激活，而SIS3對Smad3的抑制減弱了TMAO誘導的心肌肥厚。證明了腸道微生物代謝物TMAO是心肌肥厚發展的關鍵介質，抑制腸道微生物或生成TMAO可能成為預防和治療心肌肥大的潛在靶點。在給予心肌梗死大鼠的飲用水添加益生菌后，大鼠表現出顯著的左心室肥厚減輕，在整個6周的隨訪期間，大鼠左心室參數顯著改善，包括左心室射血分數的顯著改善。有學者發現給大鼠使用小青龍湯有助于減輕腸黏膜損傷，改變腸道微生物群的組成，并增加醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽的水平，最終保留大鼠的射血功能和減輕心肌肥厚水平[5]。

5 心肌梗死

心肌梗死是指由于冠狀動脈供血不足導致相應的心肌缺血從而引起的心肌細胞壞死，MI不僅病死率高，其發病率也呈上升趨勢。Wu等[6]發現心肌梗死大鼠的腸道菌群豐富度增加，協同菌門、螺旋體門、毛螺旋體科、合養單胞菌科和提西氏菌屬的豐度較高。在給心肌梗死大鼠服用植物乳桿菌和乳酸雙歧桿菌后，大鼠心肌梗死面積顯著減少，心肌功能改善。此外在冠狀動脈左前降支結扎的小鼠模型中，口服低吸收抗生素混合物抑制腸道微生物群可顯著提高心肌梗死后心室破裂和死亡的發生率。在心肌梗死之前，未經治療的供體糞便移植的“微生物重建”顯著提高了存活率，也表明腸道微生物群參與了早期心肌修復。這些發現為心肌梗死的新治療策略打開了大門，也為糞菌移植治療提供了理論基礎。

6 結語

大量研究提示腸道菌群在心血管疾病的病理生理過程中發揮著作用，糞菌移植（FMT）正在開啟治療學革命的新時代，推進標準化的FMT也是發展的新挑戰，現有的證據顯示FMT是一種比較安全的治療方法，不良反應很少，但也存在如腹部不適、腹瀉、便秘、低熱和患者依從性差等問題[7]。而哪些菌群對心血管有益或有害，有待深入研究，才可以很好地為下一步具體的治療提供依據。筆者聯合中科院中國科學院微生物研究所開發了一項國家專利技術的糞菌腸溶控釋裝置，可以很好地降低上述不良反應，為FMT預防心血管疾病的研究提供技術支持。