兒童免疫性血小板減少癥的研究概況

張偉楊迪

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院三全學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453000）

0 引言

免疫性血小板減少癥（ITP）是一種獲得性出血性疾病，在沒有導(dǎo)致血小板減少的其他原因的情況下，由于血小板自身抗體的產(chǎn)生而導(dǎo)致孤立性血小板的減少[1]。ITP多在2～6歲的兒童中出現(xiàn)皮膚瘀傷、瘀點(diǎn)或黏膜出血，但嚴(yán)重威脅生命的出血較少見[2]。兒童原發(fā)性ITP通常是良性自限性的，在大多數(shù)診斷為ITP的兒童中，診斷后6個(gè)月內(nèi)即可完全緩解，通常在6～12周內(nèi)，進(jìn)一步證實(shí)了兒童ITP預(yù)后良好的事實(shí)[3]。但仍有20%～30%的兒童在確診后的6個(gè)月內(nèi)會(huì)有持續(xù)的血小板計(jì)數(shù)減低并伴隨出血癥狀[4]。現(xiàn)就兒童ITP的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療進(jìn)行綜述如下。

1 兒童ITP的流行病學(xué)

ITP是一種罕見的自身免疫性疾病，兒童年發(fā)病率約為4.0～5.0/100 000，高于成人患者。兒童ITP男女性患病率均等，但在嬰兒期ITP的發(fā)生率較低，并且男性比女性更容易受到影響，原因未明確。兒童ITP會(huì)突然急性發(fā)作，但通常是在感染病毒性疾病或完成免疫接種后數(shù)周，例如，流行性腮腺炎、麻疹以及接種風(fēng)疹疫苗[5]。ITP的發(fā)生率在春季達(dá)到峰值，而在秋季最低。在接受或不接受藥物治療的兒童，有85%的ITP患者可在6個(gè)月內(nèi)緩解。

2 ITP的病理生理學(xué)

一場(chǎng)關(guān)于ITP血小板減少原因的爭論：血小板的破壞還是生產(chǎn)受損？Harrington等人[6]的實(shí)驗(yàn)提供了第一個(gè)直接證據(jù)，表明抗血小板因子是ITP中血小板破壞的原因。他將來自ITP患者的血漿注入正常志愿者體內(nèi)，結(jié)果10個(gè)受試者中有8個(gè)出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少癥。抗血小板因子被認(rèn)為是一種抗血小板抗體，最終這種抗體被鑒定為針對(duì)單個(gè)血小板糖蛋白的特異性抗體。Van Leeuwen等人[7]通過使用血小板免疫熒光試驗(yàn)證明了抗GP11a/11Ib的自身抗體。這些抗體能夠黏附于正常個(gè)體的血小板上，但不能黏附于缺乏血小板GP11a/1IIb的格蘭茲曼病的患者的血小板上。其他抗血小板抗體通常在慢性ITP的嚴(yán)重病例中被證明是針對(duì)血小板表面的多糖蛋白，即抗GP1a/11a和抗GP1b/1X抗體[8]。抗體通過可變部分與血小板表面的靶糖蛋白分子結(jié)合，而恒定部分暴露在外。網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細(xì)胞在其表面表達(dá)Fc?受體（Fc?R），該受體識(shí)別并結(jié)合血小板表面抗體的恒定部分，從而通過吞噬作用迅速清除。而脾臟內(nèi)富含F(xiàn)c?R吞噬細(xì)胞，是破壞抗體包被的血小板的主要部位[9]。

近60年來，自身免疫性血小板的破壞和骨髓中巨核細(xì)胞代償性增加被認(rèn)為是ITP的標(biāo)志。近來，則認(rèn)為是ITP患者的血小板生成速率不足以補(bǔ)償外周血小板的破壞速率而引起。科學(xué)文獻(xiàn)中有大量證據(jù)表明，血小板生成障礙實(shí)際上是導(dǎo)致ITP血小板計(jì)數(shù)低的一個(gè)促成因素。血小板生成素（TPO）是增強(qiáng)巨核細(xì)胞發(fā)育和血小板生成的主要造血生長因子，但在ITP患者中是低的或正常的。TPO受體激動(dòng)劑能促進(jìn)血小板生成并使血小板計(jì)數(shù)增加到一個(gè)更安全的水平，這一事實(shí)進(jìn)一步支持血小板生成受損的理論[10]。

3 ITP的實(shí)驗(yàn)室檢查

（1）全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和外周血涂片對(duì)ITP的診斷比較重要。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示孤立的血小板減少癥，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白水平正常。僅在嚴(yán)重出血的情況下才出現(xiàn)貧血。

（2）不需要進(jìn)行骨髓穿刺術(shù)（BMA）來確定ITP的診斷，典型的ITP病例，在類固醇治療之前也不需要進(jìn)行骨髓穿刺。但是，如果出現(xiàn)骨痛，淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，無法通過失血解釋的貧血或異常高或低的白細(xì)胞，應(yīng)進(jìn)行BMA。

（3）抗血小板抗體的測(cè)定對(duì)ITP的診斷幫助不大，因此不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行。

（4）凝血篩查ITP的診斷無幫助，僅在考慮感染或遺傳性出血性疾病時(shí)才應(yīng)進(jìn)行。

（5）可以在患有ITP的較大兒童或患有慢性ITP兒童中進(jìn)行抗核抗體（ANA）測(cè)試。新診斷為原發(fā)性ITP的兒童不需要進(jìn)行ANA測(cè)試。

（6）只有在懷疑存在共同可變免疫缺陷時(shí)才應(yīng)進(jìn)行免疫球蛋白水平測(cè)定。

（7）血栓生成素水平不能幫助ITP的診斷，因此不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行。

4 兒童ITP的治療

治療ITP兒童的基本原則是將血小板計(jì)數(shù)增加到安全水平并防止嚴(yán)重出血，主要是顱內(nèi)出血（ICH）。在大多數(shù)已發(fā)表的數(shù)據(jù)中，ITP兒童的嚴(yán)重出血癥狀非常少見，而ICH的發(fā)生率則不到病例的1%。并且在兒童中高達(dá)85%的新診斷ITP患者是良性的并且是自限性的。因此，兒科醫(yī)生在與新診斷的ITP幼兒接觸時(shí)將面臨兩個(gè)主要問題，ITP的血小板計(jì)數(shù)很低，但沒有或有輕微的出血癥狀：（1）要治療還是不治療？（2）使用什么治療方法？

大多數(shù)現(xiàn)有的用于治療ITP的臨床實(shí)踐指南建議不要單獨(dú)治療血小板計(jì)數(shù)，遵循“觀察等待策略”，尤其是在孩子僅有瘀傷、分散性紫癜和瘀斑的情況下。但是，如果孩子有更多的出血癥狀或如果血小板計(jì)數(shù)少于10 000，則建議進(jìn)行治療。

4.1 新診斷ITP患兒的初始藥物治療主要有三種選擇

4.1.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素自20世紀(jì)50年代首次用于治療ITP以來，一直得到有效利用。它主要是通過減少抗血小板抗體的產(chǎn)生以及減少血小板的清除來發(fā)揮作用。糖皮質(zhì)激素也可增加ITP中的血管穩(wěn)定性。強(qiáng)的松以不同的劑量和方案被使用。各方案間相比無明顯差異。其通常以1～2 mg/kg/天的劑量使用，持續(xù)2周，并在第三周停用。其他方案最初使用高劑量強(qiáng)的松（4 mg/kg/天），并在第三周逐漸停用。該方案在治療的第七天將血小板數(shù)增加到50 000以上。而在緊急情況下會(huì)使用大劑量甲基強(qiáng)的松龍（30 mg/kg，最大1g）。

4.1.2 靜脈免疫球蛋白（IVIG）

IVIG引入治療ITP患兒以來，其在超過80%以上患者中被證明能有效提高血小板計(jì)數(shù)，并且作用速度比類固醇要快。IVIG是一種混合血制品，其在ITP中的作用機(jī)制可能是通過占領(lǐng)RES吞噬細(xì)胞上的Fc?受體，從而增加了調(diào)理血小板的存活率。混合的IVIG包含抗獨(dú)特型抗體，該抗體與循環(huán)的抗血小板抗體結(jié)合，從而使其無法結(jié)合血小板。IVIG的通常劑量為0.8 mg～1 mg/kg/天，可在6～10 h內(nèi)輸注，以最大程度地減少副作用，并且可以重復(fù)兩次。多達(dá)75%的患者可能會(huì)出現(xiàn)副作用，尤其是嚴(yán)重的頭痛、發(fā)燒和嘔吐。無菌性腦膜炎也是眾所周知的并發(fā)癥。IVIG可增加血小板計(jì)數(shù)的速度比任何其他治療藥物都快，因此當(dāng)希望更快地增加血小板計(jì)數(shù)時(shí)，IVIG被用作ITP的一線治療藥物。

4.1.3 抗-D免疫球蛋白

抗-D免疫球蛋白與IVIG一樣，是一種混合血制品。抗-D免疫球蛋白與紅細(xì)胞上的Rh（D）抗原結(jié)合，從而導(dǎo)致抗體包被細(xì)胞的清除并抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)調(diào)理過的血小板的清除。因此，它被許可用于治療血型Rh（D）陽性，未切除脾臟且血紅蛋白水平正常的ITP患者。抗-D免疫球蛋白通過使Rh（D）陽性紅細(xì)胞致敏而發(fā)揮作用，而致敏紅細(xì)胞反過來又與巨噬細(xì)胞Fc受體結(jié)合，導(dǎo)致其被阻斷，并提高調(diào)理過的血小板的存活率。并且它使血小板計(jì)數(shù)迅速增加，可與IVIG反應(yīng)媲美[11]。抗D免疫球蛋白的每日劑量為45～50 mg/kg/天，以短期靜脈滴注的形式給藥，因此可以在門診使用。它也會(huì)引起發(fā)燒、發(fā)冷和頭痛等副作用，但不及IVIG常見。最嚴(yán)重的副作用之一是嚴(yán)重溶血。因此，當(dāng)血紅蛋白水平較低時(shí)，不建議使用。它適用于高血紅蛋白水平的患者，以及當(dāng)需要比類固醇更快地提高血小板計(jì)數(shù)時(shí)。

4.2 持續(xù)性ITP，慢性ITP和無反應(yīng)者的治療

4.2.1 抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）

利妥昔單抗是由人免疫球蛋白恒定區(qū)Fc和鼠可變區(qū)Fb組成的嵌合抗CD20單克隆抗體。利妥昔單抗與CD20結(jié)合，CD20在早幼和成熟B細(xì)胞的表面表達(dá)，導(dǎo)致產(chǎn)生抗體的細(xì)胞死亡。當(dāng)以375 mg/m2的劑量每周靜脈注射1次，持續(xù)4周，它會(huì)使循環(huán)中B細(xì)胞消耗到無法檢測(cè)的水平，持續(xù)6～12個(gè)月。許多已發(fā)表的研究在上述方案中使用利妥昔單抗治療兒童嚴(yán)重慢性的難治性ITP兒童。它被用作單一療法或與其他藥物聯(lián)合使用。嚴(yán)重的副作用很少見，而且長期使用安全性已得到公認(rèn)。但是，也有一些關(guān)于進(jìn)行性白質(zhì)腦病的長期并發(fā)癥的報(bào)道[12]。

4.2.2 大劑量地塞米松

地塞米松曾在小規(guī)模試驗(yàn)中以高劑量（每天0.6 mg/kg，連續(xù)4 d）使用，并在對(duì)其他療法無效的患者中每4周重復(fù)一次，持續(xù)6個(gè)月。與成人ITP患者相比，大劑量脈沖地塞米松對(duì)兒童的反應(yīng)較小。

4.2.3 血小板生成素（TPO）受體激動(dòng)劑

TPO受體激動(dòng)劑是類似于內(nèi)源性TPO的機(jī)制，以刺激血小板生成的一種新型藥物，包括羅米司亭和艾曲波帕。這兩種藥物在許多國家已經(jīng)用于成人ITP患者。羅米司亭是Fc融合蛋白，可通過類似于內(nèi)源性TPO的機(jī)制刺激血小板的生成。2018年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)羅米司亭用于治療1歲以上且至少6個(gè)月對(duì)其他療法無效的ITP兒童。隨后，Tarantino等人[13]報(bào)告了一項(xiàng)大型回顧性擴(kuò)展研究的結(jié)果，在這項(xiàng)長期研究過程中，羅米司亭治療顯示出一致的安全性和有效性。研究中的患者能夠?qū)⒀“逵?jì)數(shù)保持在止血范圍內(nèi)，血小板中位數(shù)＞50-100x109/L。依曲波帕是小的非肽有機(jī)分子，被描述為TPO非肽模擬物。它在兒童ITP中的療效和安全性已在兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中得到證實(shí)。根據(jù)這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA于2015年批準(zhǔn)艾曲波帕用于治療1歲以上患有慢性ITP且對(duì)其他治療無效的兒童。但除了臨床試驗(yàn)外，關(guān)于在兒科ITP中使用艾曲波帕的科學(xué)文獻(xiàn)仍然很少。盡管TPO受體激動(dòng)劑的長期療效和安全性仍需進(jìn)一步研究，但其在ITP兒童臨床實(shí)踐中的應(yīng)用正在逐漸擴(kuò)大。

4.2.4 脾切除術(shù)用于持續(xù)性或慢性ITP或?qū)χ委煙o反應(yīng)的ITP

卡茲尼爾森在1916年認(rèn)為，ITP中的血小板破壞發(fā)生在脾臟中，類似于免疫溶血性貧血中的紅細(xì)胞破壞。他為一位ITP年輕女士進(jìn)行了脾切除術(shù)，反應(yīng)良好。脾切除術(shù)去除了血小板破壞和抗體產(chǎn)生的主要部位。這是一線治療失敗的成人ITP患者的常見療法，治療ITP有效率達(dá)75%。選擇性脾切除術(shù)適用于慢性ITP并伴有嚴(yán)重或持續(xù)出血癥狀，以及其他藥物治療失敗的兒童，但建議將兒童脾切除術(shù)延遲至診斷后12個(gè)月，因?yàn)槿杂锌赡馨l(fā)生自發(fā)緩解。嚴(yán)重?cái)⊙Y對(duì)脾切除術(shù)的兒童是一個(gè)真正的威脅，因此建議在行脾切除前進(jìn)行流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌的疫苗接種，切除后監(jiān)測(cè)感染指標(biāo)，并對(duì)可疑感染者積極行抗感染治療。

4.2 .5免疫抑制劑及其他治療

一些ITP患者對(duì)于上述一線和二線治療均無反應(yīng)。這些患者可酌情選擇的藥物包括硫唑嘌呤、長春新堿、環(huán)孢素A及雷帕霉素等。免疫抑制劑治療ITP的療效沒有足夠數(shù)據(jù)支持，毒副作用較多，應(yīng)慎重選擇且密切觀察。

5 結(jié)語

兒童ITP是一種自限性、出血性疾病，其特征是由抗血小板自身抗體引起的血小板清除加速。其常規(guī)治療包括觀察等待、皮質(zhì)類固醇、IVIg、脾切除術(shù)等。最初，70%～80%的患者對(duì)皮質(zhì)類固醇有反應(yīng)，10%～30%的患者獲得持久緩解。由于感染風(fēng)險(xiǎn)和ITP自發(fā)消退的可能，幼兒通常避免脾切除術(shù)。ITP的二線治療包括免疫抑制治療，如利妥昔單抗。第三線療法包括TPO受體激動(dòng)劑，如羅米司亭和艾曲波帕。在臨床實(shí)踐中，治療決定應(yīng)基于出血嚴(yán)重程度、出血風(fēng)險(xiǎn)、活動(dòng)水平、治療可能的副作用和患者偏好。ITP所有治療策略的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)與充分止血相關(guān)的血小板計(jì)數(shù)，而不是正常的血小板計(jì)數(shù)。因此，如果沒有發(fā)現(xiàn)出血癥狀的患兒，可能不需要治療。