溫經通絡方內服加外泡對奧沙利鉑化療所致周圍神經毒性的防治作用研究

黃健華，楊林松，萬玉婷，許俊峰，袁 曌

（宜興市腫瘤醫院化療科，江蘇 無錫 214200）

腸癌是常見的消化科惡性腫瘤性疾病，主要是由大腸慢性炎癥、高脂肪低纖維素飲食等因素引起的，可引發便血、發熱、腹痛等消化道與全身性癥狀，對患者的身體健康造成嚴重影響。XELOX方案是直腸癌、結腸癌等患者常用的化療方式，該方案中的奧沙利鉑是臨床常用的化療藥物，其導致的周圍神經毒性可達到90%，患者可出現周圍神經麻木、疼痛等感覺障礙癥狀，且遇冷可加重，也是臨床制約化療劑量與療程的重要原因[1]。而在化療過程中僅單純使用溫水泡洗四肢治療雖可在一定程度上緩解患者周圍神經麻木情況，但緩解時間較長，且易反復，并不能滿足患者的需求[2]。目前，關于中醫藥防治周圍神經毒性的臨床研究日益增多，其在治療因奧沙利鉑化療所致的周圍神經毒性中優勢顯著。中醫認為，化療導致的周圍神經毒性是由于人體正氣的虧虛導致的，其認為該病屬于“痹癥 - 血痹”范疇，應以活血化瘀、益氣養血為治療原則[3]。溫經通絡方中含有黃芪、桂枝、當歸等中藥，具有活血通絡、益氣養血的功效[4]。本研究將溫經通絡方通過內服加外泡的方式用于治療因奧沙利鉑化療所致周圍神經毒性中，旨在探討其有效性及作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年10月至2022年1月于宜興市腫瘤醫院行腸癌根治術后輔助化療的患者50例，依據隨機數字表法分為對照組與觀察組，各25例。對照組中男、女患者分別為14、11例；年齡43～72歲，平均（62.74±5.62）歲；其中直腸癌13例，結腸癌12例。觀察組中男、女患者分別為13、12例；年齡44～71歲，平均（62.68±5.43）歲；其中直腸癌10例，結腸癌15例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間可進行對比。診斷標準：西醫參照《中國結直腸癌診療規范（2017年版）》[5]中的相關診斷標準，中醫參照《惡性腫瘤中醫診療指南》[6]中氣虛血瘀證的相關診斷標準。納入標準：符合上述診斷標準且經病理檢查確診者；預計生存期超過3個月者；認知功能正常且無神經系統疾病者；初次接受奧沙利鉑方案治療者等。排除標準：合并自身免疫性疾病者；合并腦血管病變者；使用其他神經毒性抗腫瘤藥物者等。本研究已通過宜興市腫瘤醫院醫學倫理委員會的審查后批準實施，所有患者及其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患者均行XELOX方案化療：于化療第1天給予患者注射用奧沙利鉑（成都長青制藥有限公司，國藥準字H20020648，規格：50 mg/支）130 mg/m2，靜脈滴注，并于化療第1天至第14天給予卡培他濱片（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20143044，規格：0.5 g/片）1 g/m2，口服，2次/d。化療期間，對照組患者單純接受溫水溫浴四肢治療，在化療期間以溫水外洗，將3 000 mL沸水倒入桶中，先熏蒸雙手足，待水溫冷卻到40 ℃左右，浸泡雙手足約30 min，1～2次/d。觀察組患者接受溫經通絡方內服加外泡治療，溫經通絡方：黃芪30 g，當歸、白芍、雞血藤各15 g，桂枝12 g，大棗、生姜各10 g，第1次水煎至400 mL，200 mL/次，2次/d，早晚溫服；第2次加溫水至3 000 mL，水煎過濾倒入木桶中，先熏蒸雙手足，待水溫冷卻到40 ℃左右，浸泡雙手足約30 min，水位應高于雙手肘關節和雙足膝關節，1～2次/d。兩組均以21 d為1個治療周期，治療1個周期后進行療效的評估。

1.3 觀察指標①臨床療效。參考《惡性腫瘤中醫診療指南》[6]中血虛、血瘀等相關證候療效判定標準。臨床癥狀和體征均消失，中醫證候積分減少≥95%為痊愈；臨床癥狀和體征明顯改善，70%≤中醫證候積分減少＜95%為顯效；臨床癥狀和體征好轉，30%≤中醫證候積分減少＜70%為有效；臨床癥狀和體征未好轉甚至加重，中醫證候積分減少＜30%為無效。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。②周圍神經毒性反應發生情況。依據奧沙利鉑專用Levi感覺神經毒性分級標準[7]觀察治療后兩組患者周圍神經毒性反應發生情況。0級表示無明顯表現；1級表示感覺異常/遲鈍（遇冷引起），1周內完全消退；2級表示感覺異常/遲鈍（遇冷加重），3周內完全消退；3級表示感覺異常/遲鈍（遇冷加重），3周內不能完全消退；4級表示感覺異常/遲鈍，伴有功能障礙，影響日常生活。③運動神經傳導速度和感覺神經傳導速度。分別于治療前后使用肌電圖/誘發電位儀（Alpine bioMed ApS，型號：Keypoint 9033A07）對兩組患者運動神經和感覺神經的正中神經、左腓總神經、右腓總神經傳導速度進行測定。④中醫證候積分、歐洲癌癥研究與治療組織生活質量測定量表（EORTC QLQ-C30）[8]、體力狀況（PS）[9]評分。分別于治療前后記錄兩組患者中醫證候，總分60分，每項證候分為無、輕、中、重4個等級，分別以0、1、2、3代表各等級分值。采用EORTC QLQ-C30評分對治療前后患者的生活質量進行評價，共包括30個條目，其中第1～28條目為1～4分，第29、30條目為1～7分，各條目相加取總分，分數越高表示生活質量越高。采用PS評分對治療前后患者的體力狀況進行評價，總分0～5分，得分越高體力狀況越差。

1.4 統計學方法使用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料均經S-W法檢驗符合正態分布，以( x?±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療后，對照組患者痊愈0例，顯效11例，有效6例，無效8例，總有效率為68.00%（17/25）；觀察組患者痊愈2例，顯效12例，有效9例，無效2例，總有效率為92.00%（23/25）；觀察組患者臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.500，P＜0.05）。

2.2 兩組患者周圍神經毒性反應發生情況比較治療后觀察組患者周圍神經毒性反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者周圍神經毒性反應發生情況比較[ 例(%)]

2.3 兩組患者運動神經傳導速度比較與治療前比，治療后兩組患者正中神經、左腓總神經、右腓總神經運動神經傳導速度均加快，且觀察組快于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者運動神經傳導速度比較(m/s，?±s?)

表2 兩組患者運動神經傳導速度比較(m/s，?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數 正中神經 左腓總神經 右腓總神經治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 25 48.19±7.86 52.87±6.44* 45.15±5.44 52.93±6.22* 46.98±4.21 51.94±5.17*觀察組 25 48.27±7.75 59.95±6.32* 45.11±5.43 57.57±6.34* 46.92±4.23 56.23±5.11*t值 0.036 3.923 0.026 2.612 0.050 2.951 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者感覺神經傳導速度比較與治療前比，治療后兩組患者正中神經、左腓總神經、右腓總神經感覺神經傳導速度均加快，且觀察組快于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者感覺神經傳導速度比較(m/s，?±s?)

表3 兩組患者感覺神經傳導速度比較(m/s，?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數 正中神經 左腓總神經 右腓總神經治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 25 45.47±5.58 48.79±5.12* 45.23±5.46 52.15±4.27* 46.86±5.68 50.36±3.85*觀察組 25 45.24±5.37 52.36±5.47* 45.39±5.12 58.96±4.52* 46.75±5.34 55.25±4.16*t值 0.148 2.382 0.107 5.476 0.071 4.314 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者中醫證候積分、EORTC QLQ-C30評分、PS評分比較與治療前比，治療后兩組患者EORTC QLQ-C30評分均升高，且觀察組高于對照組；中醫證候積分、PS評分均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者中醫證候積分、EORTC QLQ-C30評分、PS評分比較(分， ?±s?)

表4 兩組患者中醫證候積分、EORTC QLQ-C30評分、PS評分比較(分， ?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。EORTC QLQ-C30：歐洲癌癥研究與治療組織生活質量測定量表；PS：體力狀況。

組別 例數 中醫證候積分 EORTC QLQ-C30評分 PS評分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 25 48.19±5.38 40.11±4.44* 63.43±5.72 75.75±3.39* 2.01±0.21 1.64±0.43*觀察組 25 48.56±5.25 22.92±3.25* 62.67±5.64 84.64±2.35* 2.02±0.23 0.37±0.15*t值 0.246 15.621 0.473 10.776 0.161 13.943 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

奧沙利鉑是結直腸癌患者術后化療時常用到的藥物，屬于第三代鉑類抗腫瘤藥物，但在化療過程中，其會積聚在背根神經節中，減少超氧化物歧化酶的合成，導致自由基清除能力下降，進而引起自由基堆積，誘發周圍神經毒性，使患者出現手足麻木、疼痛及感覺異常或遲鈍等癥狀，且在肢體遇冷后表現的更為明顯，嚴重者甚至會導致肢體功能障礙，且部分患者在停止奧沙利鉑化療后仍會繼續惡化，造成患者日常生活質量下降[10-11]。溫水泡洗四肢是臨床常用來緩解化療所致周圍神經毒性患者肢體障礙的一種手段，可通過促進血液循環來緩解手腳麻木癥狀，但整體效果欠佳，故亟需尋找一種更有效的方式來改善其癥狀[12]。

中醫認為，化療藥物可損傷人體氣血，氣虛血行無力而致血瘀，血虛失于濡養則可導致四肢麻木、疼痛，甚至功能障礙；麻木屬虛屬痰屬瘀，而致不通，因不通則痛，故治療時應以益氣活血通絡立法；而化療后手足麻木可遇冷加劇，因此，適當應用溫通藥物外洗以助癥狀緩解[13-14]。本研究中所采用的溫經通絡方中含有黃芪、當歸、白芍、雞血藤等多味中藥，其中黃芪為君藥，具有溫元補氣、活血祛瘀的功效；桂枝為臣藥，辛溫，可通陽行痹、溫經散寒；白芍能和營理血；當歸有活血止痛之效；雞血藤的功效為通經活絡，養心助眠；生姜、大棗皆具有調和營衛、溫中止嘔之效，上述中藥合用能起到溫經散寒、除痹止痛的功效[15-16]。本研究結果發現，治療后觀察組患者治療總有效率及EORTC QLQ-C30評分均高于對照組，周圍神經毒性反應總發生率、中醫證候積分、PS評分均低于對照組，提示溫經通絡方內服并溫水外泡方式可有效減輕奧沙利鉑所致周圍神經毒性對患者機體造成的損傷，改善其臨床癥狀，進而提高生活質量。

肌電圖是目前評價外周神經病變情況的重要無創性工具，其神經傳導速度的檢測能特異性的反映奧沙利鉑所致周圍神經損傷的情況，由于長時間使用奧沙利鉑化療藥物會損傷患者的周圍神經纖維，導致局部微循環障礙，而髓鞘變性可進一步導致感覺、運動神經傳導速度及電位波幅降低，從而影響患者的肢體功能[17-18]。現代藥理學研究表明，黃芪具有擴張血管、抗氧化及清除自由基效果，可有效改善微循環，促進損傷后的神經功能恢復；桂枝可通經活絡，具有消炎鎮痛、抗氧化及保護神經的作用[19-20]。本研究將中藥制成湯劑后通過內服加泡浴外治的方式，發揮內外兼治的作用，使藥物充分滲透肌膚，肢體末端得以充分濡養，從而改善四肢末梢循環，起到促進神經損傷修復的目的。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者運動、感覺神經中正中神經、左腓總神經、右腓總神經傳導速度均快于對照組，提示溫經通絡方內服加外泡方式可有效防治奧沙利鉑所致周圍神經毒性，改善患者周圍神經傳導功能，從而緩解其肢體障礙情況。

綜上，溫經通絡方內服加溫水外泡方式能有效防治奧沙利鉑所致周圍神經毒性對患者造成的神經損傷，降低周圍神經毒性發生率，改善患者周圍神經傳導功能，緩解其臨床癥狀，提高生活質量。值得臨床推廣應用。