血清PP-13、PLGF和SFRP5檢測對妊娠期糖尿病不良妊娠結局的診斷價值

吉文麗

復旦大學附屬婦產科醫院產科，上海 200433

妊娠期糖尿病(GDM)是女性在妊娠期發生的糖代謝異常疾病，為妊娠期的并發癥，發病率為10%左右，并且有逐年增加的趨勢[1]。GDM的發病機制主要與胰島素抵抗和β細胞功能缺陷等因素最終導致糖代謝紊亂有關[2]。GDM常常會影響母嬰的健康，可以增加胎兒宮內窘迫、早產和巨大兒等不良妊娠結局的發生率，但至今仍沒有可以預測妊娠結局的客觀指標。因此，探尋預測GDM不良妊娠結局的客觀指標，已經成為學者們的研究熱點之一。胎盤蛋白-13(PP-13)屬于半乳凝素家族成員，其表達水平降低影響胎盤的氧合，有研究報道GDM組血清PP-13水平明顯低于正常妊娠組，PP-13參與妊娠的病理生理過程[3]，但其水平是否與妊娠結局具有關系仍不清楚。血管胎盤生長因子(PLGF)屬于血管內皮細胞生長因子家族，在GDM中表達水平明顯降低，并且其與不良妊娠結局具有一定的關系[4]。分泌型卷曲相關蛋白5(SFRP5)是一種脂肪因子，對炎癥和胰島素抵抗均具有調控作用，其水平與GDM病情和腎功能損害具有密切關系[5]，而與妊娠結局的關系仍不清楚。本研究聯合檢測GDM患者血清PP-13、PLGF和SFRP5水平，觀察其對不良妊娠結局的診斷效能，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年1月至2021年12月本院診斷的GDM患者121例作為GDM組。患者年齡22～35歲、平均(27.33±3.42)歲，孕周23～29周、平均(25.87±1.31)周，孕前體質量指數(BMI)為(20.33±1.65)kg/m2，初產婦75例、經產婦46例。選擇同期在本院產檢的健康孕婦78例作為正常妊娠組。研究對象年齡22～35歲、平均(27.12±3.17)歲，孕周23～29周、平均(25.69±1.39)周，孕前BMI為(20.44±1.59)kg/m2，初產婦49例、經產婦29例。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會審核通過。GDM組納入標準：(1)符合GDM的診斷標準，①空腹血糖(FBG)≥5.1 mmol/L；②餐后1 h血糖≥10.0 mmol/L；③餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L，3個條件中符合任何一個條件，即可診斷。(2)均為單胎妊娠。(3)孕前無糖尿病和高血壓等病史。GDM組排除標準：多胎妊娠；高血壓、甲狀腺功能異常等代謝性疾病；血液性和免疫性疾病；感染性疾病；惡性腫瘤；智力障礙或者精神性疾病；心臟、肺和肝臟等功能不全；宮頸功能不全；使用激素治療和孕前有胰島素抵抗。

1.2方法

1.2.1血液標本的留取和檢測 患者入院時和健康孕婦門診產檢時，留取肘部靜脈血和清晨中段尿各5 mL左右，放置在常溫下，采用離心機離心后，取上清液放置在-80 ℃的冰箱中保存待測。采用全自動化學發光免疫分析儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)和FBG水平；采用免疫比濁法測定尿液中的尿微量清蛋白(mAlb)水平;采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清PP-13、PLGF和SFRP5水平。所有試劑盒由北京貝爾生物工程股份有限公司生產，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.2.2分組 根據HbA1c水平將GDM組患者分為糖尿病控制良好組(HbA1c<7.0%)、糖尿病控制不良組(7.0%≤HbA1c<9.0%)和高風險組(HbA1c≥9.0%)。將GDM組患者中發生早產、胎兒宮內窘迫、胎兒生長受限和新生兒窒息等的歸為妊娠結局不良組，其余為妊娠結局良好組。

1.3觀察指標 觀察GDM組和正常妊娠組血清PP-13、PLGF、SFRP5和尿mAlb水平的變化，對妊娠結局的影響因素進行單因素和多因素分析，分析血清PP-13、PLGF、SFRP5和尿mAlb水平與血糖控制程度和不良妊娠結局的關系，以及其對GDM不良妊娠結局的診斷效能。

2 結 果

2.1各組血清PP-13、PLGF、SFRP5和尿mAlb水平比較 GDM組血清PP-13、PLGF和SFRP5水平明顯低于正常妊娠組，尿mAlb水平明顯高于正常妊娠組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 各組血清PP-13、PLGF、SFRP5和尿mAlb水平比較

2.2血清PP-13、PLGF、SFRP5和尿mAlb水平與GDM糖尿病控制程度的關系 根據HbA1c水平，將GDM組患者分為糖尿病控制良好組41例、糖尿病控制不良組45例和高風險組35例。高風險組血清PP-13、PLGF和SFRP5水平明顯低于糖尿病控制不良組和糖尿病控制良好組(P<0.01)，而糖尿病控制不良組明顯低于糖尿病控制良好組(P<0.01)；高風險組尿mAlb水平明顯高于糖尿病控制不良組和糖尿病控制良好組(P<0.01)，而糖尿病控制不良組明顯高于糖尿病控制良好組(P<0.01)。見表2。

表2 血清PP-13、PLGF、SFRP5和尿mAlb水平與GDM糖尿病控制程度的關系

2.3影響GDM妊娠結局的單因素分析 GDM患者隨訪結果：發生胎兒生長受限9例、新生兒窒息1例、早產15例和胎兒宮內窘迫3例，納入妊娠結局不良組(28例)，其余為妊娠結局良好組(93例)。妊娠結局不良組的HbA1c、FBG、尿mAlb水平明顯高于妊娠結局良好組(P<0.01)，而血清PP-13、PLGF和SFRP5水平明顯低于妊娠結局良好組(P<0.01)，而兩組年齡、孕周、BMI和孕次比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 臨床指標與GDM患者妊娠結局關系的單因素分析

2.4影響GDM妊娠結局的多因素分析 將單因素分析中差異有統計學意義的變量納入，根據是否發生不良妊娠結局進行二元Logistic回歸分析，發現血清PP-13、PLGF和SFRP5是不良妊娠結局的保護因素(P<0.05)，而尿mAlb是不良妊娠結局的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響GDM患者妊娠結局的多因素分析

2.5血清PP-13、PLGF和SFRP5檢測診斷不良妊娠結局的效能 血清PP-13、PLGF和SFRP5檢測診斷不良妊娠結局的效能明顯高于尿mAlb(P<0.05)。根據妊娠結局采用Logistic回歸進行擬合，得方程Y=-0.08×XPP-13-0.17×XPLGF-0.47×XSFRP5+20.13，獲得聯合檢測指標，聯合檢測的靈敏度為96.4%，特異度為90.3%，曲線下面積(AUC)為0.964，明顯高于單項指標PP-13(Z=3.083，P<0.01)、PLGF(Z=2.602，P<0.01)和SFRP5(Z=3.569，P<0.01)，而3項指標之間的AUC比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5、圖1。

表5 血清PP-13、PLGF和SFRP5單項及聯合檢測在診斷不良妊娠結局中的效能

圖1 血清PP-13、PLGF和SFRP5檢測診斷不良妊娠結局的ROC曲線

3 討 論

GDM患者在妊娠期發生糖脂代謝紊亂，導致機體對葡萄糖利用減少，脂肪氧化分解增加，從而引起自然流產、巨大兒、羊水過多和酮癥等，嚴重威脅母嬰的安全[6]。妊娠結局與GDM具有密切聯系，GDM能夠增加不良妊娠結局的發生率[7]。因此，如何減少不良妊娠結局的發生，發掘對不良妊娠結局的預測因素是改善孕婦妊娠結局的關鍵。本研究單因素分析發現，妊娠結局不良組GDM患者的HbA1c、FBG和尿mAlb水平明顯高于妊娠結局良好組(P<0.01)，而血清PP-13、PLGF和SFRP5水平明顯低于妊娠結局良好組(P<0.01)，而兩組年齡、孕周、BMI和孕次差異無統計學意義(P>0.05)。多因素Logistic回歸分析發現，血清PP-13、PLGF和SFRP5是不良妊娠結局的保護因素，而尿mAlb是不良妊娠結局的危險因素。尿液中的mAlb水平主要由腎小球基底膜的通透性和腎臟的血流動力學決定，GDM能夠引起腎小球濾過膜發生改變，導致對電荷的選擇性喪失，濾過膜的通透性升高，尿液中mAlb水平升高[8]。現有研究發現，尿液中mAlb水平與妊娠期高血壓嚴重程度具有密切相關性，并且與妊娠期高血壓患者不良妊娠結局具有密切關系[9]，而是否與GDM不良妊娠結局具有關系，仍不清楚。本研究顯示，血清PP-13、PLGF和SFRP5檢測對GDM患者不良妊娠結局的診斷效能顯著高于尿mAlb，故本研究評估了血清PP-13、PLGF和SFRP5水平檢測對GDM患者不良妊娠結局的診斷效能。

PP-13是一種妊娠相關蛋白，由胎盤滋養細胞分泌，影響胎兒和胎盤的微環境。PP-13可以與半乳凝素結合，在細胞增殖、炎癥、免疫反應方面具有重要作用，在GDM的病理生理過程中也具有重要作用[10]。PP-13可以通過抗炎作用，從而調節免疫系統，而PP-13水平下調，導致妊娠期間發生胎盤炎癥，從而影響GDM的發生、發展[11]。本研究顯示，GDM組血清PP-13水平明顯低于正常妊娠組，并且隨著血糖控制程度的改善而升高，與文獻[12]報道血清PP-13水平與GDM具有密切聯系一致。這說明血清PP-13水平是反映GDM血糖控制程度的重要指標。本研究顯示，血清PP-13水平在妊娠結局不良組明顯低于妊娠結局良好組，并且發現當血清PP-13水平低于截斷值時，診斷不良妊娠結局的靈敏度為98.4%，特異度為66.7%，AUC為0.874，說明血清PP-13水平對GDM患者不良妊娠結局具有較高的診斷效能。與文獻[13]報道在妊娠并發癥的研究中發現不良妊娠結局患者PP-13水平明顯降低的結果一致，PP-13是不良妊娠結局的獨立保護因素，對不良妊娠結局具有一定的診斷價值。

PLGF是血管內皮生長因子成員，參與滋養細胞的增殖和分化，對胎盤血管的形成具有重要作用[14]。血清PLGF是能夠反映孕婦體內的胎兒發育情況的指標之一，PLGF水平下降能夠影響胎盤的正常功能和血流動力學，導致母體對胎兒的營養物質供應減少或者出現中斷，嚴重者可引起胎兒早產、窒息，甚至死亡[15]。因此，血清PLGF水平下降可能是導致不良妊娠結局的重要因素。本研究顯示，GDM組血清PLGF水平明顯低于正常妊娠組，并且隨著GDM血糖控制程度的改善而升高，同時還發現妊娠結局不良組血清PLGF水平明顯低于妊娠結局良好組，說明血清PLGF水平與GDM患者血糖控制程度有關，是不良妊娠結局的保護因素。血清PLGF水平低于截斷值時，對GDM患者不良妊娠結局具有較高的診斷效能，其靈敏度為85.7%，特異度為82.8%，AUC為0.881，與文獻[16]報道血清PLGF水平下降與GDM發生不良妊娠結局具有相關性的結果一致。

SFRP5是來源于脂肪的細胞因子，對糖代謝具有調節作用，與胰島素抵抗具有密切關系。其調節血糖的機制是SFRP5水平下降通過激活JNK信號通路的活化，激活炎性反應，其對胰島素的分泌具有抑制作用，從而影響妊娠結局[17]。現有研究證實SFRP5能夠刺激β細胞的增殖，降低機體的血糖水平[18]。本研究顯示，GDM組血清SFRP5水平明顯低于正常妊娠組，并且隨著GDM患者血糖控制程度的改善而升高，說明血清SFRP5與GDM的發生、發展具有一定的聯系，與文獻[19]報道的結果一致。本研究顯示，血清SFRP5水平在妊娠結局不良組明顯低于妊娠結局良好組，并且發現當血清SFRP5水平低于截斷值時，診斷GDM患者發生不良妊娠結局的靈敏度為89.3%，特異度為80.6%，AUC為0.867，說明血清SFRP5具有較高的診斷價值。本研究發現， PP-13、PLGF和SFRP5聯合檢測對GDM不良妊娠結局具有更高的診斷效能，其靈敏度為96.4%，特異度為90.3%，并且AUC為0.964，明顯高于單項指標檢測，說明3項指標之間存在某種互補性，其具體機制仍需要進一步研究。

綜上所述，血清PP-13、PLGF和SFRP5水平與GDM患者糖尿病控制程度具有一定的聯系，聯合檢測有助于提高對GDM患者不良妊娠結局的診斷效能。