基于數(shù)據(jù)挖掘胡致平辨治慢性再生障礙性貧血的用藥規(guī)律

姚 飛 胡致平

再生障礙性貧血（再障）是一組以造血干細(xì)胞損傷、骨髓微環(huán)境異常、免疫異常等原因?qū)е碌墓撬柙煅δ芩ソ咝约膊1]，可分為急性再障和慢性再障，后者占絕大多數(shù)。慢性再障病情纏綿，藥物依賴或毒副作用、急慢性出血甚至感染不僅影響患者的日常生活工作，更給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而中醫(yī)藥在治療慢性再障方面不僅療效肯定，還能減輕藥物不良反應(yīng)[2]，浙江省中醫(yī)院血液科是“十一五”重點(diǎn)專病“再生障礙性貧血協(xié)作組”組長單位。胡致平醫(yī)師多年來致力于探索中醫(yī)藥治療優(yōu)勢血液病種的臨床研究，在中醫(yī)藥治療該病方面有著豐富經(jīng)驗(yàn)，受益患者頗多。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘胡老師中藥處方，探索其用藥規(guī)律，現(xiàn)分析總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 病歷資料 收集整理2015 年1 月至2021 年1月期間，于浙江省中醫(yī)院血液內(nèi)科胡致平醫(yī)師接診的慢性再障門診或住院患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]和《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識》[4]，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）臨床表現(xiàn)發(fā)病緩慢，貧血、感染、出血均較輕；（2）血象：全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值減少。血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板值常較急性再障為高；（3）骨髓象：三系或兩系減少，至少有一個骨穿部位增生不良，如骨髓增生良好，紅系中常有晚幼紅（炭核）比例升高，巨核細(xì)胞明顯減少。骨髓小粒的非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增加；（4）體征：一般無肝脾腫大。（5）除外其他引起全血細(xì)胞減少的疾病。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）所選患者符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年滿10 周歲以上；（3）堅(jiān)持隨訪，療效肯定，口服中藥治療至少1 個月以上者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并其他血液疾病者，如：骨髓異常增生綜合征（MDS）、白血病、陣發(fā)性血紅蛋白尿（PNH）等；（2）合并其他器質(zhì)性疾病，如腎功能衰竭者；（3）療效不明顯者；（4）未能堅(jiān)持口服中藥治療1個月者。

1.5 信息采集 采集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者的基本信息、中醫(yī)辨證分析、中藥處方及藥物性味歸經(jīng)等資料，用Microsoft Excel 2019 錄入并整理，建立患者處方數(shù)據(jù)庫。

1.6 術(shù)語規(guī)范化 根據(jù)《中華人民共和國藥典》[5]對各中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如“蟬衣”統(tǒng)一為“蟬蛻”；“米仁”“薏仁”統(tǒng)一為“薏苡仁”，對于未記載者予以舍棄。根據(jù)《中藥學(xué)》[6]規(guī)范中藥的性味、歸經(jīng)、功效等，為方便數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，將“微苦”“微甘”分別統(tǒng)一為“苦”“甘”；“微寒”“微溫”統(tǒng)一為“寒”“溫”。

1.7 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用Microsoft Office Excel、SPSS Modeler、SPSS Statistic 等軟件對藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)、對藥或角藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、高頻藥物聚類分析、高頻藥物因子分析等統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果 經(jīng)上述篩選標(biāo)準(zhǔn)，共錄入處方198 張。

2.2 藥物使用次及性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析 198 張?zhí)幏街泄采婕爸兴?02 味，總藥物使用頻次3357 次，其中高頻藥物（使用頻次≥20 次）共34 味，占總藥物使用頻次的75.81%，按使用頻次降序排列分別為熟地黃、當(dāng)歸、茯苓、黃精、仙鶴草、黃芪、菟絲子、山茱萸、山藥、肉蓯蓉等（見表1）。各藥物性味、歸經(jīng)圖分析顯示，藥性以溫性（n=1602 次，占總頻次47.58%）最多，其次為平性（見圖1A）；藥味以甘味（n=2456 次，占總頻次的49.28%）最多，其次為辛味、苦味（見圖1B）；歸經(jīng)則以腎經(jīng)最多，占20.06%，其次為脾經(jīng)、肝經(jīng)（見圖1C）。

圖1 藥物性味、歸經(jīng)雷達(dá)圖

表1 高頻藥物統(tǒng)計(jì)

2.3 對藥、角藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3.1 對藥組合 設(shè)定支持度≥40.00%，置信度≥88.00%，提升度≥1.00，篩選符合條件的藥物組共有24 項(xiàng)（見表2），按支持度高低降序排列依次為當(dāng)歸-熟地黃、當(dāng)歸-茯苓、熟地黃-黃精、當(dāng)歸-黃精等。

表2 常用對藥組合

2.3.2 角藥組合 設(shè)定支持度≥50.00%，置信度≥85.00%，提升度≥1.00，篩選符合條件的角藥組合共25 項(xiàng)（見表3），按支持度高低降序排列依次為熟地黃-黃精-當(dāng)歸、熟地黃-仙鶴草-當(dāng)歸、熟地黃-菟絲子-當(dāng)歸、當(dāng)歸-山茱萸-熟地黃等。

表3 常見角藥組合

2.4 系統(tǒng)聚類分析 對高頻藥物（n≥20 次）進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析（如圖2），認(rèn)為將治療該病藥物分為五組較能反映胡老師用藥規(guī)律，并嘗試歸納各組藥物主要治療功效（見表4）。

表4 高頻藥物聚類分析各組功效歸納

2.5 高頻藥物因子分析 運(yùn)用SPSS Statistics 統(tǒng)計(jì)軟件對高頻藥物（n≥20 次）進(jìn)行因子分析，結(jié)果顯示KMO=0.811，Bartlett 球形檢驗(yàn)χ2=2188.738（自由度為378），P＜0.001，說明本次研究的數(shù)據(jù)適合進(jìn)行因子分析。分析得出初始特征值＞1 的公因子有7 個，公因子藥物及負(fù)荷量、各公因子主要功效如下（見表5）。經(jīng)Kaiser 標(biāo)準(zhǔn)化全體旋轉(zhuǎn)法得到因子成分矩陣圖（見圖3）。

圖3 高頻藥物因子分析成分圖

3 討論

中醫(yī)古書籍無“再生障礙性貧血”的病名記載，根據(jù)慢性再障的相關(guān)表現(xiàn)與“虛勞”“血證”等互參。再障的辨證經(jīng)歷了臟腑辨證，氣血陰陽辨證，從腎辨證三個階段，臨床療效也在實(shí)踐中不斷提高，從腎論治成為目前治療慢性再障的主流觀點(diǎn)[7]。藥理研究表明，補(bǔ)腎藥能促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞到的增殖分化，促進(jìn)成骨，抑制破骨[8-9]。胡老師認(rèn)為，該病總本虛標(biāo)實(shí)，即腎虛為本，或腎陽虛，或腎陰虛，或腎陰陽兩虛，兼以氣滯、血瘀、痰阻互結(jié)為標(biāo)。

3.1 藥物頻次分析 頻次分析結(jié)果示，胡老師治療慢性再障主要以補(bǔ)虛藥為主，兼顧活血祛瘀、理氣化痰等。在本次研究的198 張?zhí)幏街校褂妙l次高于100 次的中藥有熟地黃、當(dāng)歸、茯苓、黃精、仙鶴草、黃芪、菟絲子、山茱萸、山藥。其中熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓為六味地黃湯加減，熟地黃滋補(bǔ)腎陰、填精益髓；山茱萸滋補(bǔ)肝腎，固精止血；山藥補(bǔ)脾益腎、益氣養(yǎng)陰，三補(bǔ)之中又入茯苓淡滲利濕、助脾健運(yùn)，四者相配，滋養(yǎng)肝脾腎，補(bǔ)其不足以治本。

慢性再障患者多病程纏綿，中醫(yī)認(rèn)為“獨(dú)陽不長，孤陰不生”，無論起初辨證為腎陰虛證或腎陽虛證，日久陰損及陽或陽損及陰，晚期均有腎陰陽兩虛的表現(xiàn)，故在臨床治療之中，除重用熟地黃、黃精等滋腎益精之類，同時也加入菟絲子、肉蓯蓉等補(bǔ)腎溫陽之類，法照陰中求陽、陽中求陰，使陰陽調(diào)和，從而提高臨床療效。高頻藥物黃芪具有補(bǔ)氣健脾固表的功效，藥理研究表明，黃芪能促進(jìn)體內(nèi)抗體形成，其含有的黃芪多糖能夠誘導(dǎo)臍血單核細(xì)胞分化、促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖、提高巨噬細(xì)胞吞噬能力，從而達(dá)到增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)、刺激骨髓造血的作用[10]。仙鶴草亦為該病高頻用藥之一，研究顯示，仙鶴草能夠加速血小板內(nèi)促凝物質(zhì)釋放發(fā)揮止血的作用[11]，另有研究表明仙鶴草能減少腫瘤血流量、殺傷癌細(xì)胞，而不影響正常血管和細(xì)胞，與人參、黃芪、補(bǔ)骨脂等合用能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)骨髓造血，并且改善骨髓無效造血[12]。胡老師臨床治療該病時常常加用仙鶴草以促骨髓造血并攝血止血。

3.2 藥物性味歸經(jīng)分析 慢性再障患者骨髓造血功能逐漸衰竭，貧血日益加重。中醫(yī)認(rèn)為，腎為先天之本，腎主藏精，而精血同源，故腎精可生血。脾則為后天之本，氣血生化之源，脾胃所吸收的水谷精微是化生血液的最基本物質(zhì)。肝主疏泄主藏血，具有調(diào)暢氣機(jī)的功能，可保障血液在脈中循行通暢。甘味藥能滋補(bǔ)養(yǎng)虛，調(diào)和諸藥；溫性藥可溫補(bǔ)脾胃，益氣養(yǎng)血，溫通經(jīng)脈；甘溫并用可溫補(bǔ)三焦，補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)，與本研究經(jīng)統(tǒng)計(jì)得出的藥物歸經(jīng)以腎經(jīng)最多，其次為脾經(jīng)、肝經(jīng)，中藥四氣以溫性最多，五味以甘味最多相符合。

3.3 藥物關(guān)聯(lián)分析 常用對藥、角藥關(guān)聯(lián)分析顯示，大多藥物組合由補(bǔ)益肝脾腎的藥物組成。三臟并補(bǔ)，腎精充養(yǎng)則生血有源，肝功暢則血有所歸，血運(yùn)條達(dá)，脾運(yùn)健則化源騰津無礙，同時血液得以固攝[13]。“久病則瘀”，故適當(dāng)配伍當(dāng)歸補(bǔ)血湯補(bǔ)氣生血，使氣旺則血生。而補(bǔ)血養(yǎng)陰類藥多甘味，久服滋膩，故少佐陳皮、山楂燥濕醒脾，消食助運(yùn)。體現(xiàn)慢性再障患者中醫(yī)辨治以補(bǔ)益肝脾腎為主，輔以活血祛瘀、理氣健脾的治療原則。

3.4 高頻藥物聚類分析與因子分析 系統(tǒng)聚類分析共獲得5 類核心藥物組合。有補(bǔ)腎益精與滋陰補(bǔ)血的藥物組合，有清熱養(yǎng)陰、涼血止血與補(bǔ)血行血的藥物組合，有補(bǔ)益肝腎、補(bǔ)血養(yǎng)血與健脾祛濕助運(yùn)的藥物組合等。胡老師治療慢性再障的治法主要有補(bǔ)腎益精、健脾益氣、補(bǔ)血養(yǎng)血、滋陰潛陽等，兼以健脾助運(yùn)、活血祛瘀、燥濕化痰、涼血止血等。

本研究從治療慢性再障的高頻藥物中提取出7個公因子，每個公因子代表治療慢性再障過程中常用的藥物組合。F1 組成：熟地黃、山藥、山茱萸、甘草。此為六味地黃湯加減，三者配伍能補(bǔ)肝健脾益腎。肝脾腎三臟并補(bǔ)體現(xiàn)了胡老師治病求本的原則。甘草調(diào)和諸藥，有增強(qiáng)機(jī)體免疫和抗病毒等作用[14]。F2 組成：菟絲子、山楂、黃精、肉蓯蓉、當(dāng)歸、人參。其中人參益氣、當(dāng)歸補(bǔ)血、黃精滋陰、菟絲子和肉蓯蓉補(bǔ)陽，諸藥配伍，寓意氣血陰陽并補(bǔ)，共奏溫腎助陽、滋陰養(yǎng)血之功效。輔以山楂醒脾消食助運(yùn)，謹(jǐn)防補(bǔ)虛藥滋膩礙胃。F1+F2 因子組合與聚類C1 相似。F3 組成：補(bǔ)骨脂、制何首烏、鱉甲、龜甲、地骨皮。其中地骨皮甘寒，涼血除蒸，歸肝、腎經(jīng)，功于清虛熱養(yǎng)陰，入血分則涼血止血。龜甲為血肉有情之品，歸肝、腎、心經(jīng)，既能滋補(bǔ)肝腎之陰以協(xié)助地骨皮退虛熱，又能養(yǎng)血補(bǔ)心。鱉甲咸寒，滋陰潛陽，與地骨皮、龜甲可共用于慢性再障患者因血虛陰虛而致的低熱。何首烏具有養(yǎng)血活絡(luò)功能，實(shí)驗(yàn)研究表明，何首烏可減緩小鼠造血系統(tǒng)的衰老，維持造血系統(tǒng)的穩(wěn)定，并有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力等功效[15-16]。F3 因子與聚類C2+C5 組合相似。F4 組成：仙靈脾、六神曲、黨參、阿膠珠。其中仙靈脾補(bǔ)腎溫陽，使腎陽之溫煦功能恢復(fù)，促進(jìn)腎精轉(zhuǎn)化為血液；六神曲消食助脾運(yùn)化，后天攝取的水谷精微在脾正常助運(yùn)下轉(zhuǎn)化為造血的原料；黨參甘平，具有健脾養(yǎng)血之功效，與阿膠珠配伍加強(qiáng)補(bǔ)髓生血的作用。F5 組成：姜半夏、陳皮、茯苓。此為二陳湯加減。在補(bǔ)益的基礎(chǔ)上，兼顧健脾燥濕化痰，做到補(bǔ)而不滯，謹(jǐn)防痰瘀阻絡(luò)，與聚類C4 相似。F6 組成：白茅根、仙鶴草、茜草。其中白茅根、茜草屬涼血止血類藥物，仙鶴草屬收斂止血類藥物，三者對慢性再障患者并有出血癥狀者尤為適宜，與聚類C3 相似。F7 組成：雞血藤、黃芪、白術(shù)。其中黃芪配伍白術(shù)益氣固表，健脾養(yǎng)血；雞血藤行血補(bǔ)血，歸肝、腎經(jīng)，其藥理作用可增加骨髓有核細(xì)胞，促進(jìn)造血細(xì)胞增殖和分化[17]，對免疫系統(tǒng)有雙向調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，本研究通過分析浙江省中醫(yī)院胡致平醫(yī)師辨治慢性再障的198 張?zhí)幏剑醪綒w納了其治療慢性再障的用藥規(guī)律。該病應(yīng)從腎論治，以補(bǔ)益肝腎為主，結(jié)合患者臨床特點(diǎn)偏重補(bǔ)腎陰、溫腎陽或陰陽并補(bǔ)，重視陰平陽秘，輔以益氣養(yǎng)血、健脾化痰、活血通絡(luò)、涼血止血等，辨證施治，有重用有慎用，可為臨床遣方用藥提供參考。