初診T2DM合并NAFLD患者肝纖維化與25(OH)D的相關性研究

謝 添,王嘉欣,黃 哲,李卓琪,張 川

(吉林大學第二醫院 內分泌科,吉林 長春130041)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)和2型糖尿病(T2DM)是兩種相互關聯的代謝性疾病。有研究[1]報道，約有55.5%的T2DM患者伴發NAFLD，在對其進行活檢后發現約17%患者存在晚期纖維化。NAFLD患者發生糖尿病的風險增加約2.2倍[2]。二者共存不僅可以加快NAFLD的進展，同時也增加了患有心血管疾病及糖尿病微血管并發癥的風險[3]。血清 25(OH)D具有抗纖維化、調節腸道穩態、胰島素增敏等作用，并可能參與NAFLD的發病機制及進展[4]。25(OH)D可用來評估人體內維生素D的含量，本研究旨在探討血清25(OH)D與初診T2DM 合并 NAFLD患者肝纖維化的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019年6月至2021年6月于我院診治的426例初診T2DM患者,男(236例)，女(190例)；平均年齡(44.86±5.05)歲。納入標準:(1)T2DM診斷依據《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]；(2)NAFLD的診斷依據《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]；(3)首次確診的2型糖尿病患者。排除標準:(1)其他類型糖尿??；(2)有酗酒史，每周酒精攝入量女性>70 g，男性>140 g；(3)使用皮質類固醇等可以增加NAFLD風險的藥物。本研究經過吉林大學第二醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

收集入組患者的性別、年齡、身高、體重、BMI，禁食10 h后抽靜脈血，檢測TG、TC、LDL-C、HDL-C、FPG、HbA1c、FINS、AST、ALT、血清25(OH)D；胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=〔FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)〕/22.5；NFS 用于確定T2DM+NAFLD患者的纖維化程度,NFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×糖耐量異常/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×PLT(109/L)-0.66×AlB(g/dl)。

1.3 分組標準

按照肝臟彩超結果將初診T2DM患者分為兩組，即非NAFLD組(n=166)和NAFLD組(n=260)；采用NFS評分將NAFLD肝纖維化分級為以下亞組，即：NFS<-1.455為排除纖維化組(n=90)；-1.455≤NFS<0.676為中間狀組(n=94)；NFS≥0.676為纖維化組(n=76)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 非NAFLD組和NAFLD組資料比較

初診T2DM患者NAFLD檢出率為61%。NAFLD組BMI、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、ALT、AST、TG水平高于非NAFLD組，25(OH)D、HDL-C水平低于非NAFLD組,差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料及生化指標比較

以初診T2DM患者是否合并NAFLD為因變量，進行多因素logistic回歸分析，結果顯示BMI、HbA1c、25(OH)D是初診T2DM患者發生NAFLD的影響因素(P值<0.05)，見表2。

2.2 NAFLD各亞組資料比較

在NAFLD組中，進展性纖維化檢出率為29%。進展性纖維化組與另外組相比：年齡、BMI、AST、ALT、TG、FINS、HOMA-IR均升高，25(OH)D水平降低(P值均<0.05)，見表3。

表2 多因素logistics回歸分析

表3 NAFLD各亞組資料比較

多因素logistic回歸分析顯示，BMI、TG、FINS、25(OH)D是NAFLD組患者發生肝纖維化進展的危險因素(P值均<0.05)，見表4。

表4 多因素logistic 回歸分析

2.3 血清25(OH) D對T2DM+NAFLD患者肝纖維化的預測價值

ROC曲線下面積為 0.9347,當25(OH)D=13.75 ng/ml時,靈敏度為90.8%,特異度為78.9% 約登指數為0.697，血清25(OH)D對肝纖維化的發生具有一定的預測價值，見圖1。

圖1 25(OH)D預測T2DM+NAFLD患者肝纖維化的

3 討論

NAFLD包括一系列病理改變，嚴重者可導致肝硬化及肝細胞癌,肝纖維化是影響 NAFLD 預后的決定因素[7]。由于肝活檢在臨床應用受限，?nnerhag等[8]研究證明NFS評分系統可以預測NAFLD患者肝纖維化進展、死亡率及相關代謝并發癥。本研究發現在初診T2DM患者中NAFLD檢出率為61%,與此同時29%的患者伴有纖維化。由于目前沒有被批準的藥物來預防或治療這種疾病[9]，且部分T2DM患者在發病后不能及時被診斷，在無癥狀的患者中存在大量未被識別的晚期NAFLD，因此在初診T2DM患者中及時篩查NAFLD，評估肝纖維化進展的危險因素具有一定的價值。有學者[10]認為維生素 D 通過誘導胰島素和脂聯素的釋放，進而調節胰島素的敏感性。動物實驗[11-12]研究發現維生素 D不僅通過激活肝臟 VDR及其與肝細胞核因子 4α(HNF4α)的相互作用改善小鼠NAFLD及代謝異常，還可以抑制肝臟NLRP3炎癥小體的激活及調節腸道微生物群從而延緩NAFLD的進展。本研究結果表明NAFLD組TG、FPG、FINS、HbA1c、ALT、AST、HOMA-IR高于T2DM組，提示在NAFLD組患者容易出現肝功能異常、IR及糖脂代謝紊亂。BMI、TG、HbA1c、25(OH)D是T2DM患者合并NAFLD的影響指標，這與既往的研究[13-15]結果相似。

Ma等[16]的研究結果表明，活性維生素D通過阻礙p53-p2信號通路抑制細胞衰老和炎癥反應從而延緩NAFLD的發展。此外，維生素D不僅參與免疫細胞增殖和分化的轉錄調節，通過誘導自噬減輕肝脂肪變性，還可以抑制肝星狀細胞活化，拮抗 SMAD-3 在促纖維化基因編碼序列上的占據以及減少血小板衍生生長因子(PDGF)、TGF-β、膠原蛋白、α-平滑肌肌動蛋白等纖維化因子的表達[17-19]。本研究發現25(OH)D負向調節肝纖維化的嚴重程度，表明維生素D的缺乏是肝纖維化進展的危險因素，與既往研究[13-14，20]結果一致。本研究還發現肝纖維化組TG值高于中間狀態組和非肝纖維化患者，并且是發生肝纖維化的獨立危險因素，與Lai等[21]的研究結果相符。其原因可能為在肥胖或者脂肪代謝障礙的狀態下，脂肪細胞儲備多余能量的能力減弱，致使TG在肝細胞內儲存從而導致脂肪變性，其結果可使肝臟被免疫細胞浸潤從而誘發肝內炎癥，最終導致肝纖維化[22]。約55% 的 NAFLD 患者患有維生素 D的缺乏[19]，但關于維生素D與NAFLD及肝纖維化的關系結論尚未統一。Ahmed等[23]對80名NAFLD患者的前瞻性研究發現每月肌肉注射維生素D補充物可有效改善 NAFLD 患者肝臟的生化指標和纖維化掃描參數。但是也有薈萃分析[24]顯示：沒有發現任何證據表明 NALFD 受試者的纖維化進展與維生素D水平低有關。本研究采用ROC曲線進一步探討25(OH)D在預測肝纖維化中的價值，曲線下面積為0.9347,當25(OH)D=13.75 ng/ml,預測肝纖維化的靈敏度為90.8%,特異度為78.9%。

綜上，25(OH)D是初診T2DM患者肝纖維化進展的影響因素，其有助于臨床預測肝纖維化的風險，及時補充維生素D可能對預防NAFLD及延緩肝纖維化的進展有效，但尚需進一步研究證實。