陰道鏡下宮頸活檢對宮頸上皮內瘤變的診斷價值探討

黎卓涵,金海鴻,艾春玲,蔡娛飛

(1.北華大學，吉林 吉林132013;2.長春中醫藥大學附屬第三臨床醫院;3.吉林省中醫藥科學院第一臨床醫院；4.北華大學附屬醫院)

宮頸癌是世界范圍內僅次于乳腺癌、結直腸癌和肺癌的第四大惡性腫瘤，每年新增56.9萬例患者，超過28萬名女性死于宮頸癌[1-2]。近幾十年來，高收入國家的宮頸癌發病率與死亡率均呈下降趨勢，而中國呈現逐年上升的趨勢[3]。宮頸癌主要由持續的人乳頭瘤病毒(HPV)感染引起，HPV-16和18被確定為致癌的高危型亞型[4]。多個性伴侶、多次分娩、吸煙等因素都可能會誘發宮頸癌[5]。宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是與宮頸癌密切相關的癌前病變，反映其發生發展的連續過程，早期診斷和及時治療可有效阻斷宮頸癌的發生與進展。子宮頸上皮內病變依據《第5版WHO女性生殖器官腫瘤分類》分為低級別鱗狀上皮內病變(low- grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)，包括子宮頸上皮內瘤變Ⅰ級(CIN Ⅰ)和高級別鱗狀上皮內病變(high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)，包括子宮頸上皮內瘤變Ⅱ級或Ⅲ級(CIN Ⅱ，CINⅢ)。對CIN的及時診斷有助于降低患者罹患宮頸癌的風險[6-7]。宮頸細胞學檢測、陰道鏡、活檢組織病理學檢測是目前宮頸癌篩查的三階梯技術，目前臨床上關于陰道鏡下宮頸組織活檢對CIN診斷價值的分析研究較少，通過研究發現陰道鏡及宮頸活組織檢測對早期CIN診斷準確率更高。

1 資料以及方法

1.1 一般資料

回顧性分析長春中醫藥大學附屬第三臨床醫院2020年10月～至2021年10月在婦科門診行宮頸癌篩查中發現薄層液基細胞學檢查(liquid-based thinlayer cytology test，TCT)或HPV E6/E7 mRNA檢查結果異常患者以及臨床診斷懷疑存在宮頸病變的患者198例，所有患者均接受陰道鏡及病理活檢。患者年齡18～73歲，平均年齡為38.30歲。

1.2 研究方法及診斷標準

1.2.1TCT診斷 囑患者采集前24 h禁止性生活、陰道沖洗，陰道檢查、陰道灌洗及用藥。采集時先擦凈宮頸表面分泌物，暴露宮頸，輕拭宮頸表面黏液，采用特制宮頸細胞采集毛刷，將宮頸脫落的細胞采集起來，取出放入裝有細胞保存液的小瓶，震蕩，將細胞洗脫后擰好蓋子，貼標簽，送病理科。細胞學分類標準采用TBS(the bethesda system) 2001版分級診斷系統，包括:①未見上皮內病變細胞和惡性細胞(NILM);②意義不明的不典型鱗狀細胞(ASC-US);③不除外高度病變的不典型鱗狀細胞(ASC-H);④鱗狀上皮內低度病變(LSIL);⑤鱗狀上皮內高度病變(HSIL);⑥鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)和腺癌(AC)。結果為ASCUS及LSIL、ASC-H、HSIL、SCC、AC提示TCT陽性。

1.2.2HPV E6/E7 mRNA診斷 樣本采集同上，取出后放入裝有細胞保存液的小瓶，貼標簽，送至檢驗科，HPV E6/E7 mRNA 檢測采用分支鏈 DNA(branch DNA)信號擴增技術檢測樣本中的 HPV E6/E7 mRNA。按拷貝數進行計算，其中拷貝數≥1.0，提示該項檢測結果為陽性[8]。

1.2.3陰道鏡圖像擬診斷 手術前24 h禁止性生活、陰道沖洗，陰道檢查、陰道灌洗及用藥，并告知患者排空膀胱。囑患者采取膀胱截石胱截石位，充分暴露子宮頸及陰道并清潔宮頸表面分泌物。將陰道鏡置于離宮頸約20～30 cm處，調節焦點至圖像清楚后確定最佳距離。通過肉眼觀察患者的宮頸形態、宮頸大小、色澤，并檢查宮頸內是否存在贅生物和白斑等[9]。再將蘸有5%醋酸溶液的棉球，涂抹于宮頸及陰道，靜置2 min后再次觀察宮頸情況，新鱗柱交界與原始鱗柱交界區域通常屬于轉化區域，是宮頸上皮內瘤變和宮頸浸潤癌的常見好發部位。在轉化區對宮頸進行觀察，如：醋酸白色上皮、點狀血管、異型血管、腺體開口等。通過陰道鏡Reid評分法[10]結合陰道鏡圖像評估宮頸病變邊緣、顏色、局部血管改變和碘試驗情況,以病變的4個特征邊界、顏色、血管和碘反應作為評分標準，并予每項0～2分的評分，4 項相加得Reid總分。總分為0～2分者為HPV感染或CIN Ⅰ級，CIN Ⅰ～ Ⅱ級：3～5分，CIN Ⅱ～ Ⅲ級：6～8分。

組織病理學診斷與TCT和HPV E6/E7 mRNA診斷結果的比較見表3。組織病理學診斷結果顯示166例患者確診為子宮頸上皮內瘤變，陽性率為83.8%(166/198)；TCT診斷為宮頸上皮內瘤變陽性率為52.5%(104/198)，差異有統計學意義(χ2=37.401，P=0.000，P<0.05)。HPV E6/E7 mRNA診斷為宮頸上皮內瘤變陽性率為81.9%(104/198)，差異無統計學意義(χ2=0.073，P=0.788，P>0.05)。其中對于SCC的檢測，TCT檢測和HPV E6/E7 mRNA檢測的準確率均為100.00%，表明對于較嚴重的宮頸上皮瘤變甚至是宮頸癌，TCT檢測和HPV E6/E7 mRNA檢測都具有較高的準確率。

天脊集團通過實施超前預測、現場預測和專項預測，實現變化管理的超前化、精細化、準確化、規范化和程序化，有效減少各種無控變化的發生。

1.3 統計學方法

大丫笑著說，這都是受了舒曼的影響，我哪兒懂藝術啊。她說，我還買了不少貝多芬的激光唱碟，有時候放上聽聽，感覺挺不錯的，聽長了，就聽出一些滋味來了。真的。

2 結果

2.1 一般情況

近年來研究顯示，每年超過100萬名婦女被診斷為LSIL，約50萬人被診斷為HSIL[12]。雖然宮頸病變發展至宮頸癌是一個漫長的過程，至少需要10-15年左右[13]。但仍有0.3%的LSIL可能逐漸轉變為宮頸癌，約20%的HSIL可能進展為浸潤性宮頸癌[12]。因此，早期診斷CIN具有重要的臨床意義。目前常用的宮頸癌篩查手段主要有宮頸液基細胞學檢查、HR-HPV DNA檢測、HPV E6/E7 mRNA檢測及陰道鏡檢查等[14]。

表1 166例患者年齡分布及構成比

2.2 組織病理學診斷與陰道鏡圖像擬診斷結果比較

美國國家乳腺與宮頸癌早期診斷研究顯示：CIN I～Ⅱ級的好發發病年齡為20～24歲；CIN Ⅲ級為 30～34歲[15]。宋紅艷的研究結果表明，30～39歲和40～49歲女性宮頸細胞異常率高于其他年齡段女性[16]。李長東等人的研究結果表明，30～34歲的已婚婦女是CIN的高發階段[17]。本研究結果提示18～39歲年齡段女性宮頸上皮內瘤變陽性人數最多，這可能與此年齡階段性生活活躍、生活與經濟條件成熟及工作生活壓力大等原因有關。

表2 組織病理學診斷與陰道鏡圖像擬診斷結果對比(例)

2.3 組織病理學診斷與TCT和HPV E6/E7 mRNA診斷結果的比較

如圖4所示，SAGD余熱向發生器和蒸發器供熱，鍋爐給水經過吸收器吸收熱量后進入鍋爐。從圖4可看出，濃溶液經過泵加壓后在進入吸收器之前，與蒸發器產生的水蒸氣在噴射器內混合后進入吸收器。該噴射器使得從蒸發器而來的水蒸氣流速增大，提高蒸發器效率，進而提高吸收器的吸收效率，也即提高吸收器的熱容量，提高了系統的溫升。此外，為確保AHT性能，冷凝器需有冷卻水及時帶走凝結熱。

表3 組織病理學診斷與TCT和HPV診斷結果的比較(例，%)

2.4 聯合診斷與單一的TCT和HPV E6/E7 mRNA診斷的檢出率比較

由表4可見，以病理學結果作為評判標準，評價單獨TCT診斷和HPV E6/E7 mRNA診斷與聯合檢測的診斷價值發現，對于聯合采用TCT和HPV E6/E7 mRNA診斷的靈敏度最高，166例患者中162例患者均有一檢測結果呈陽性，誤診率為2.41%。而單獨使用TCT診斷的漏診率為37.35%(62/166)，單一HPV E6/E7 mRNA診斷的漏診率為14.46%(24/166)。聯合診斷的檢出率與單一診斷的檢出率相比顯著升高，χ2值分別為63.616，15.602，P值分別為0.000，0.000，差異具有統計學意義。而HPV E6/E7 mRNA診斷較TCT診斷，檢出率明顯升高，差異具有統計學意義(χ2=22.661，P=0.000)。

表4 聯合診斷與單一的TCT和HPV E6/E7 mRNA診斷的檢出率比較(例，%)

3 討論

納入患者中有166例經宮頸活檢病理診斷為宮頸上皮內瘤變，陽性者年齡分布不同，18～39歲年齡段宮頸上皮內瘤變陽性人數最多,見表1。

采用SPSS 25.0統計軟件進行分析，計數資料采用頻數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，以P<0.05代表差異有統計學意義。

所有患者經宮頸組織病理學診斷為宮頸上皮內瘤變陽性率為83.8%(166/198)；陰道鏡檢查圖像擬診斷為宮頸上皮內瘤變陽性率為73.2%(145/198)，差異有統計學意義(χ2=6.590，P=0.010，P<0.05)，見表 2。

1.2.4組織病理學診斷 在醋酸試驗及碘實驗異常圖像部位或可疑病變部位取多點活檢，若鏡下未出現異常區域，則常規在宮頸3、6、9、12四處取組織活檢。組織由病理科專業醫師診斷。根據WHO 2004年病理組織學分類標準[11]，分別診斷為：慢性宮頸炎、CIN Ⅰ級、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級及SCC。

HPV病毒持續感染是宮頸癌明確的致病因素。HPV DNA檢測為篩查宮頸病變的最常用的檢查方法，但其診斷結果假陽性率較高，影響其診斷價值[18]。HPV編碼基因存在多態性，E6和E7是HPV致癌的關鍵蛋白[19]，因此檢測宮頸細胞中是否存在HPV E6/ E7 mRNA可以區分HPV的一過性和持續性感染[8]。Perez Castro等[20]對165例16和/或18型HPV陽性的婦女進行前瞻性研究顯示，HSIL婦女直接治療E6/ E7 mRNA陽性病例可減少77.5%，提出是否可將HPV E6/ E7 mRNA檢測作為一項分流檢測技術，從而進一步降低陰道鏡檢測率及宮頸活檢率。本文結果顯示HPV E6/E7 mRNA診斷為宮頸上皮內瘤變陽性率較高為81.9%，準確性接近組織病理學診斷結果83.8%，雖差異無統計學意義，但HPV E6/ E7 mRNA檢測技術已顯示出其準確性優勢，由于本研究樣本量較小，仍需后續大樣本研究證實HPV E6/ E7 mRNA檢測技術的準確性。TCT檢測相較于傳統涂片檢查，可及時發現異常細胞，提高宮頸癌早期檢出率，使臨床觀察和鑒別更容易。本文實驗結果發現，TCT和HPV E6/E7 mRNA對于宮頸病變的聯合檢測與單獨一種診斷方法相比，檢出率顯著升高，但仍存在假陰性率，有4例患者HPV及TCT診斷結果均為陰性，但宮頸活檢病理結果顯示為CIN Ⅰ級。追溯患者病史，該4例患者出現偶發接觸性出血或陰道異常排液等癥狀或婦科內診檢查中發現宮頸可疑病變，故而行陰道鏡檢查及鏡下活檢病理檢查。石杏先等人的研究[21]中也發現318例宮頸高級別病變患者中有5例TCT檢測和HPV檢測結果均為陰性。該結果提示臨床工作中若出現異常臨床表現或婦科內診可見宮頸可疑病變，應高度重視，必要時應進一步行陰道鏡檢查及宮頸活檢。

在生父認領是否需要存在血緣關系的證據之問題上，立法可以分為以下兩類:(1)需要血緣關系的證據的立法。在芬蘭和葡萄牙，需要此類證據。?(2)無需血緣關系的證據的立法。“世界上絕大多數國家”無此要求。?

陰道鏡檢查可以直觀地檢查異常變化，發現細微病變，陰道鏡下活檢可精準取材，避免了盲目取材，或病變部位漏檢，以獲得組織學的診斷。陰道鏡下宮頸上皮內瘤變的檢出率明顯增高，真正做到早發現，早治療。吳春銘等[22]人對423例行陰道鏡圖像擬診斷與宮頸活檢病理診斷的患者進行研究，結果分析經宮頸活檢陽性率(48.5%)與陰道鏡檢查圖像擬診斷陽性率(42.3%)之間差異有統計學意義。羅晶等[23]人對459例疑似宮頸病變患者進行研究，表明了組織病理學診斷檢出率(34.2%)明顯高于陰道鏡檢查擬診斷檢出率(29.6%)，差異有統計學意義。與本研究結果相似，組織病理學診斷陽性率為82.8%(164/198)；陰道鏡檢查擬診斷陽性率為72.2%(143/198)，差異具有統計學意義。宮頸癌篩查和診斷遵循“三階梯”原則，即宮頸細胞學篩查-陰道鏡檢查-病理診斷程序。陰道鏡作為二線檢查手段，不僅可以降低不必要的創傷也可以在肉眼下動態觀察病變類型、病變范圍等，且配合醋酸染色實驗能使微小病變在陰道鏡下倍數放大中更為明顯，減少漏診發生[24]。但陰道鏡檢查也具有一定的局限性，研究顯示[25]，電子陰道鏡檢查雖可直觀觀察宮頸情況但圖像缺乏特異性，對操作者技術要求較高，醫生的經驗及水平易影響診斷的準確率，因此，需要加強陰道鏡專科醫生培訓及質量控制。同時陳哲等人的研究[26]也提示，陰道鏡檢查與組織活檢病理檢查聯合使用，才可有效避免陰道鏡的局限性，減少診斷誤差，提高診斷率。

譯文1保留了原文的心理過程“我們將種定義為”對應譯為We define a species as，更像是一個普通文章的譯文；而譯文2將原文的心理過程轉化為關系過程，省略掉了明顯帶有主觀色彩的動作發出者we，將主觀的心理過程隱喻化為關系過程，更加強調客觀事實，從而使譯文表達更加符合譯語環境的表達且更加客觀明晰。

綜上所述，早期宮頸上皮內瘤變在TCT及HPV檢測的基礎上采用陰道鏡和組織病理學診斷聯合檢查，是一種高效、可行的方案，并且陰道鏡檢查及其鏡下組織活檢可以動態觀測宮頸病變嚴重程度，有利于早期疾病篩查，降低漏診率。