多黏菌素B相關性急性腎損傷危險因素的真實世界研究

涂少輝，武華軍，王菁菁，謝 璟，劉莉紅，夏敬勝

0 引言

隨著醫院細菌耐藥形勢日益嚴峻，多黏菌素作為對抗多重耐藥革蘭陰性菌的最后一道防線開始廣泛用于臨床，其腎毒性也廣為人知。相關機制研究表明，多黏菌素可通過受體介導的內吞作用大量積聚于腎近端小管中，再通過增加凋亡相關因子配體(Fas ligand，FasL)的表達，與細胞表面Fas受體結合后激活胱天蛋白酶，再通過線粒體與死亡受體2條通路引起DNA的片段化，從而引起腎小管細胞的凋亡[1-2]。

多黏菌素B相關性AKI主要表現為肌酐(Creatinine，Cr)、尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)的升高，大多為輕中度，一般給藥4 d后出現[3]，發生率為24.7%～54.9%[4-5]。本文通過回顧性分析武漢市第三醫院使用多黏菌素B的病歷資料及AKI的發生情況與危險因素，為多黏菌素B的安全使用提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源 通過醫院信息系統，收集2018年1月1日至2022年6月30日使用注射用硫酸多黏菌素B(50萬U∶50 mg，上海上藥第一生化藥業，批準文號：H31022631)的病例，病例中所有患者年齡均大于18歲，使用多黏菌素B療程不低于4 d，且全部為靜脈途徑給藥，收集內容包括患者年齡、性別、基礎疾病、住院時間、治療科室、目標病原菌、合用藥物、是否行連續腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy，CRRT)、疾病轉歸、多黏菌素B的用法用量及療程、使用多黏菌素B前后的Cr(使用前Cr為用藥前最后一次檢測值，使用后Cr則選擇用藥期間最高值)、急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(Acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ)、白蛋白水平等。

1.2 研究方法 分析使用多黏菌素B患者的臨床資料，依據2012改善全球腎臟病預后組織(Kidney disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)腎損傷臨床指南[6]中提出的標準(見表1),對出現AKI的患者進行認定并根據嚴重程度分期，比較AKI組與非AKI組之間的基線資料、合用藥物及多黏菌素B的使用情況，分析AKI發生的危險因素。

表1 2012 KDIGO指南AKI定義標準及分期

1.3 排除標準 ①患者本身已有腎功能疾病或已發生腎功能損傷；②用藥前或期間行CRRT；③用藥期間連續使用其他有明確腎損傷的藥物；④所需數據缺失。

2 結果

2.1 一般資料 按照入選標準，本研究納入101例患者，按照排除標準排除了36例，最終納入65例，其中男性47例(72.31%)，女性18例(27.69%)，平均年齡(51.94±17.91)歲，平均住院時間(28.12±12.99)d，65例患者分布于ICU(50例，76.92%)、燒傷科(14例，21.54%)、皮膚創面科(1例，1.54%)，目標病原菌主要為銅綠假單胞菌(30例，46.15%)，鮑曼不動桿菌(27例，41.54%)與肺炎克雷伯菌(12例，18.46%)，所有患者均以多黏菌素B為基礎聯合給藥，聯用排名前5位的藥物為：頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(13例)、碳青霉烯類(11例)、利奈唑胺(9例)、替加環素(6例)、頭孢他啶(6例)。

2.2 多黏菌素B相關性AKI發生情況 根據KDIGO指南標準，在65例患者中共有27例患者出現AKI，發生率為41.54%(27/65)，AKI發生在用藥后2～7 d，平均時間(4.07±1.36)d，27例患者中1期12例(44.44%)，2期9例(33.33%)，3期6例(22.22%)；27例患者中有5例(18.52%)患者行CRRT，17例(62.96%)患者最終腎功能恢復，10例(37.04%)患者死亡、自動出院或轉院。多黏菌素B相關性AKI發生情況及停藥后行CRRT，腎功能恢復，死亡、自動出院或轉院的差異對比見表2。

表2 多黏菌素B相關性AKI發生情況及停藥后差異對比

2.3 危險因素分析

2.3.1 基線資料對比 比較治療前AKI組與非AKI組之間的性別、年齡、基礎疾病(高血壓、糖尿病)、Cr、APACHE Ⅱ評分、白蛋白等指標，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。AKI組與非AKI組基線資料對比見表3。

表3 AKI組與非AKI組病例基線資料對比

2.3.2 多黏菌素B使用情況及相關用藥信息 將AKI組與非AKI組之間多黏菌素B使用情況(用藥療程、日劑量、累積劑量、是否給予負荷劑量)，聯用藥物情況(血管活性藥物、造影劑、髓袢利尿劑、鈣調神經蛋白抑制劑、非甾體抗炎藥)及低蛋白血癥(<25 g/L)情況進行分析，結果顯示，兩組之間使用血管活性藥物患者的比例、給予負荷劑量患者的比例及低蛋白血癥患者比例差異具有統計學意義(P<0.05)。多黏菌素B使用情況及相關用藥信息對比見表4。

表4 AKI組與非AKI組多黏菌素B使用情況及相關用藥信息分析

2.3.3 相關因素Logistic回歸分析 將年齡、是否患有糖尿病、是否使用血管活性藥物、是否給予負荷劑量、最高APACHE Ⅱ評分、是否有低蛋白血癥等因素納入Logistic回歸分析(Hosmer-Lemeshow檢驗：P=0.254)，結果顯示，低蛋白血癥是AKI發生的獨立危險因素。見表5。

表5 多黏菌素B相關性AKI多因素回歸分析結果

3 討論

隨著革蘭陰性菌多重耐藥問題的日趨嚴重，多黏菌素B也越來越多地用于臨床，但其腎毒性發生率較高，臨床醫生在選擇使用時需要慎重考慮。對多黏菌素B相關性AKI發生率及相關危險因素進行研究，有助于合理選擇藥物及治療對象，對減少腎功能的損傷具有非常重要的意義。

本研究中多黏菌素B相關性AKI發生率為41.54%，與此前多個研究所報道的發生率相當[1-2,7-8]。但也有發生率差異較大的報道，研究認為，可能的一個重要原因在于腎功能損傷標準定義不一致[9]，大部分研究使用RIFLE(Risk,Injury,Failure,Loss and end-stage kidney disease)標準，Sisay等[10]對多黏菌素B相關性腎功能損傷的Meta分析也提到標準不一致這一問題。Luo等[11]根據 RIFLE、AKIN和KDIGO標準，前瞻性地分析了3 071例患者，發現與RIFLE標準相比，KDIGO標準更能預測住院死亡率。其次，劑量未標準化也是發生率波動大的另一重要原因[9]。

本研究顯示，低蛋白血癥是AKI發生的獨立危險因素。有研究發現,多黏菌素B在重癥患者中的蛋白結合率高達79.5%～92.4%[12]，顯著高于健康受試者(51.2%～60.6%)，高蛋白結合率會導致同一劑量下不同患者體內藥物暴露差異大，這可能也是多黏菌素B相關性AKI發生率不同的原因之一，且對于蛋白結合率低的患者會增加AKI的發生率。Giacobbe等[13]在基線血清白蛋白作為一個二分類變量(<25 g/Lvs.≥25 g/L)對多黏菌素相關性1期AKI預測的多變量分析中發現，血清白蛋白<25 g/L與1期AKI獨立相關。低蛋白血癥雖然被認為可以增加多黏菌素B相關性AKI風險，但具體因果關系尚需進一步解釋。有研究認為，低蛋白血癥可以通過改變體液分布而減少腎臟灌注[14]，也可能通過降低抗氧化活性、減弱活性氧清除能力等方式導致AKI的發生[15]，因此，低白蛋白血癥可能并非是因為血液中游離多黏菌素B占比增加而損害腎功能，而是獨立影響AKI的發展。

本研究的單因素分析顯示，AKI組合用血管活性藥物、給予負荷劑量病例數明顯高于非AKI組，但在進一步的Logistic回歸分析中，發現這兩項并非獨立危險因素。王妍等[16]對ICU重癥感染患者發生多黏菌素B相關性AKI的影響因素進行分析，發現合用血管活性藥物是AKI發生的獨立危險因素，在多黏菌素合理應用國際指南共識中，推薦給予患者2.0～2.5 mg/kg的負荷劑量，但是負荷劑量的給予可能會增加體內藥物的暴露[17]。一項危重患者群體藥動學研究發現，當多黏菌素B負荷劑量為2.0 mg/kg時，第1天血漿中多黏菌素B暴露量為穩定狀態下的76%～94%，高于1.25 mg/kg bid給藥首劑后的血漿暴露量(56%～70%)，從而增加AKI的發生風險[18]。

綜上所述，多黏菌素B相關性AKI發生率為41.54%，相較于非AKI患者，更多地合用血管活性藥物、給予負荷劑量、合并低蛋白血癥，其中低蛋白血癥為多黏菌素B相關性AKI的獨立危險因素。多黏菌素B相關性腎功能損傷是臨床醫生在使用多黏菌素B時必須要考慮的問題，通過臨床真實研究，可以幫助醫生在選擇多黏菌素B時能兼顧療效與安全，治療疾病的同時又能改善患者的轉歸及預后，有良好的研究前景。