胃癌胃切除術后維生素B12缺乏與補充的研究進展

韓 菲，朱 華

0 引言

維生素B12(Vitamin B12)是水溶性維生素的一種，又名鈷胺素(Cobalamin，Cbl)，是唯一含金屬元素的維生素。其主要的膳食來源是動物性食品，如肉類、海鮮、乳制品和雞蛋[1]。肉類食品中維生素B12含量排名前3位的分別是蛤蜊、動物肝臟、牛肉[2]。富含維生素B12的食物經攝入后必須與胃黏膜壁細胞分泌的內因子結合才能被吸收。然而，胃癌胃切除手術消除或減少了內因子的來源，從而影響維生素B12的吸收，患者出現貧血、手腳麻木、記憶減退、性格改變等癥狀。目前并無統一的指南或規范針對胃癌胃切除術后患者維生素B12缺乏與補充提供指導依據，本文將簡單回顧維生素B12的吸收途徑、缺乏原因、臨床表現及診斷，重點綜述胃癌胃切除術后維生素B12缺乏的現狀以及補充方案。

1 維生素B12的吸收途徑

維生素B12通常有2種吸收途徑，內因子依賴途徑(吸收率60%)和非內因子依賴途徑(吸收率1%)[3-4]。內因子依賴途徑：維生素B12即鈷胺素(Cbl)以蛋白質的結合形式攝入，當食物進入胃時，胃酸促進Cbl的釋放，同時食物的存在還刺激胃壁細胞分泌內因子(Intrinsic factor，IF)。IF是一種糖蛋白。然而，在低pH條件下，游離的Cbl優先附著于唾液維生素B12結合蛋白或R結合蛋白(Transcobalamin I)而不是IF。在十二指腸的中性pH條件下，R結合蛋白等在胰蛋白酶的協助下降解并釋放出游離的Cbl，通過小腸并被末端回腸中的受體介導的內吞作用吸收[5-6]。一旦被吸收，Cbl與鈷胺素轉運蛋白轉鈷胺素II(Transcobalamin II，TC II)結合，并轉運到肝臟和其他器官，從而發揮作用；非內因子依賴途徑：是一種通過腸屏障的被動擴散，只有在大劑量攝入含有維生素B12的食物或制劑時才可能發揮一定作用。

2 維生素B12缺乏的原因

人體內維生素B12的主要來源是動物性食品，其中約80%的維生素B12在吸收后儲存于肝臟，成人每日攝入量足以滿足機體需求。一旦確認維生素B12缺乏，應該立即尋找病因。維生素B12缺乏的原因可分為以下5類：攝入不足、吸收不良綜合征、其他胃腸道疾病、維生素B12需求量增加以及運輸不良[2-3,7]，見表1。本文闡述的維生素B12缺乏主要是由于胃癌胃切除術后內因子或壁細胞的減少而引起的。

表1 維生素B12缺乏的原因

3 維生素B12缺乏的臨床表現與診斷

維生素B12缺乏會導致一系列與血液系統、神經系統、精神病學以及心血管系統相關的疾病發生[10]。①血液系統表現：惡性貧血，即因胃黏膜萎縮、胃液中內因子缺乏使得維生素B12吸收障礙而出現的巨幼紅細胞貧血，此外，在晚期病程中會出現全血細胞減少，包括白細胞減少和血小板減少；②神經系統表現：包括感覺異常、周圍神經病變以及皮質脊髓束和背側柱的脫髓鞘(亞急性聯合系統疾病)；③精神疾病表現：如記憶力減退、易怒、抑郁和癡呆等；④心血管系統表現：可能增加心肌梗死和中風的風險；⑤不典型的臨床表現[11]：不自主運動、嬰兒震顫綜合征、認知與情感障礙、視神經病變、色素沉著等。

維生素B12缺乏癥的診斷傳統上是基于血清維生素B12水平，通常低于200 pg/ml (150 pmol/L)或根據當地參考范圍以及相應的臨床證據即可確診[12]。此外，2014年英國血液標準委員會發表的維生素B12和葉酸障礙的診斷和治療指南中[2]提到平均細胞體積、血清總同型半胱氨酸(Plasma total homocysteine，tHcy)、血清甲基丙二酸(Plasma methylmalonic acid，MMA)、全反鈷胺素(Holotranscobalamin，HoloTC)及骨髓檢查也可以反映體內是否存在維生素B12缺乏。目前，“多種分析物測試”是一種新的檢測策略，即進行2種及以上血清生物標志物的測量，該結果比任何單獨測定給定生物標志物具有更高的診斷靈敏性和特異性[13]。此外，Fedosov等[14]將成人中維生素B12相關的2種、3種或4種生物標志物結合起來，同時考慮了年齡效應和葉酸狀態、維生素B12代謝的修飾，提出一種組合指標即“聯合維生素B12”(Combined vitamin B12，cB12)，該指標與任何單一生物標志物相比都具有更可靠的診斷能力。

4 胃癌胃切除術后維生素B12的缺乏與補充的研究現狀

4.1 胃癌胃切除術后維生素B12的缺乏 維生素B12缺乏是胃癌胃切除術后常見的長期后遺癥，其吸收始于胃壁細胞釋放內因子，胃切除消除或減少了內因子的來源，從而影響維生素B12的吸收，最終導致一系列血液學、神經系統、精神病學以及心血管系統相關疾病發生。

Kim等[15]一項關于胃癌胃切除術后5年血液學和營養參數長期趨勢的研究中，納入的患者根據術式的不同分為3組，Billroth I(B-I)組、Billroth II(B-II)組和Roux-en-Y(R-Y)組。維生素B12缺乏的5年累積發生率在B-I組中為1.6%，在B-II組中為2.9%，在R-Y組中為37.0%，由此可見，胃癌胃切除術可導致維生素B12的缺乏。Hu等[16]對胃癌胃切除術后維生素B12缺乏進行危險因素分析，結果表明，胃切除術后4年累積的維生素B12缺乏率因胃切除程度而有所不同，全胃切除術(TG)為100%，遠端胃大部切除術(DG)為15.7%。TG術后血清維生素B12濃度降低時間較DG術后縮短，且由于術前維生素B12濃度不同，發生缺乏的時間也有差別。因此，胃切除程度和術前維生素B12濃度都是可能造成維生素B12缺乏的重要因素，對于胃癌胃切除患者應該常規檢測維生素B12水平。

然而，在術后早期維生素B12仍在正常水平內，而患者卻已經出現相關癥狀。2014年英國血液標準委員會發表的指南[2]中提到，強烈懷疑維生素B12缺乏并伴隨有客觀因素(例如貧血、舌炎、感覺異常等)時，應同時檢測MMA、tHcy或HoloTC來進一步確定是否存在缺乏[11]。Kornerup等[17]研究了減重患者胃切除術后維生素B12攝取和生物標志物狀態的早期變化，其中分別納入19例Roux-en-Y胃旁路術(RYBG)和8例袖狀胃切除術(SG)患者，血漿分析包括維生素B12、HoloTC、MMA和tHcy。結果表明，HoloTC和MMA在反映胃切除術后維生素B12狀態的早期變化方面優于單獨檢測血漿維生素B12水平。Lee等[18]對比了胃切除術后胃癌患者(n=151)和對照組(n=142)的MMA 和高半胱氨酸水平，結果表明，僅通過血清維生素B12水平可能無法檢測到維生素B12缺乏癥，MMA和高半胱氨酸水平有助于評估胃切除術后患者可能存在的維生素B12缺乏癥；與高半胱氨酸相比，MMA可以更好地檢測維生素B12的早期變化。這與Fedosov等[14]“聯合維生素B12”的觀點相符。綜上所述，對于胃癌胃切除患者術后應選擇某幾項血清指標聯合檢測，盡早發現維生素B12異常。

4.2 胃癌胃切除術后維生素B12的補充 雖然沒有相關指南明確提出對于胃切除患者術后需要補充維生素B12，但美國肥胖代謝外科學會(ASMBS)在其2008年的指南[19]中建議減肥手術后患者應常規補充維生素B12，這一原則在所有胃切除患者中應同樣適用。Kim等[20]在一項前瞻性研究中發現，236例接受胃癌胃全切除術的患者術后都出現了維生素B12水平下降，且有49例患者的維生素B12水平低于200 pg/ml。同時對最終納入的30例患者進行了問卷調查，結果顯示，手或腳的刺痛感是維生素B12缺乏最常見的癥狀，并且可在口服維生素B12替代治療后1個月內消退。此外，患者還出現了手部或腳部感覺異常、疲倦、口腔炎、記憶障礙和心悸等癥狀，但在治療后明顯緩解。

胃癌胃切除術后患者發生維生素B12缺乏主要是由于缺少內因子而導致維生素B12的吸收不良，因吸收不良導致的維生素B12缺乏可通過2種途徑補充：①腸外途徑：每天1 000 μg或每隔1 d肌內注射1周，然后每周1次，持續8周，之后每3～4周注射1次(初步強化治療后，可每2～3個月注射1次)；②口服途徑：每天2 000 μg高劑量片劑補充，直至緩解，然后每天1 000～2 000 μg(老年人和胃后旁路術后患者應繼續每日大劑量補充)[4]。2008年美國肥胖代謝外科學會的指南[19]中推薦，在減肥手術后維生素B12補充劑量包括每天口服1 000 μg或每個月肌肉注射1 000 μg或每6～12個月肌肉注射1 000～3 000 μg[19]。Namikawa等[21]探討腸內補充維生素B12對胃癌全胃切除術患者維生素B12缺乏癥的療效，結果表明，71.4%的胃癌全胃切除術后患者存在維生素B12缺乏，且胃癌術后第3、6、12個月腸內補充維生素B12水平明顯高于腸外補充，維生素B12的有效補充最終可能改善貧血。Andrès等[22]開展了一項關于口服和鼻用維生素B12對維生素B12缺乏癥患者治療評價的研究，結果表明，目前鼻用維生素B12補充的研究較少，不足以說明情況；每天口服1 000 μg維生素B12是有效的(出現嚴重神經系統表現的患者除外)，并且口服維生素B12治療避免了每月注射的不適、禁忌證(抗凝患者)和成本。這與Moleiro等[23]的結論一致，其研究表明，口服維生素B12補充劑對接受全胃切除術的患者是有效和安全的，應被視為優先補充形式。

目前并無統一的指南或規范針對胃癌胃切除術后患者維生素B12補充提供指導依據，根據上述研究可以優先考慮每日口服1 000 μg維生素B12補充劑。

綜上所述，維生素B12缺乏最終會導致一系列血液學、神經系統、精神病學以及心血管系統相關疾病發生，且神經系統癥狀會造成不可逆性損害。胃癌胃切除患者術后極易出現維生素B12缺乏，因此，必須常規監測患者術后血清維生素B12以及其他的生化指標，采取“多種分析物測試”的新檢測策略，以期早期診斷治療，最終提高患者的生活質量。目前對于胃切除術后維生素B12缺乏的研究不多，何時出現缺乏、如何監測、如何治療需要更多的研究證明。