甲氨蝶呤治療類風濕關節炎所致不良反應研究進展

陳 文，劉 燕

0 引言

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫病，其主要病理表現為滑膜炎與血管翳的形成，在疾病早期，患者常常出現對稱性小關節疼痛、腫脹、晨僵以及活動受限，如不及時治療，在疾病晚期可出現關節畸形[1]。數據顯示，我國RA患者的患病率約為0.42%，人數超過500萬，而臨床緩解率僅為14.88%[2-3]，由于RA高致殘率的特點，在影響患者生活質量的同時，也給社會帶來了沉重的負擔。本病目前尚無根治辦法，主要通過達標治療策略來控制病情，緩解患者癥狀，延緩關節破壞。

甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是一種經典的二氫葉酸還原酶抑制劑，最早主要用于治療兒童白血病，在上世紀80年代開始用于RA的治療[4]，MTX可以抑制白細胞的趨向性，并有很強的免疫抑制效果，無論快速遞增還是常規遞增，小劑量MTX在RA的治療中均顯示了較好的療效[5]，因此，即使自身免疫病的治療已經進入生物制劑與小分子靶向藥物時代，MTX依舊得到了國內外指南的青睞[6-7]，被推薦用于RA的起始治療并作為聯合用藥的基石。大部分RA患者使用MTX是安全且有效的，但由于對藥物不良反應的過度擔憂，我國RA患者MTX的使用率約為53.83%[3]，低于國際水平。現將MTX治療RA所致不良反應的研究進展總結如下，以期為臨床上MTX的安全使用提供幫助。

1 肝毒性

MTX的肝毒性是一個令人擔憂的問題，但大部分MTX的肝毒性是輕微且可控的。來自北美的一項小劑量MTX不良反應隨機對照試驗提示，氨基轉移酶升高雖然是MTX的常見不良反應，但肝硬化等嚴重不良反應罕見[8]。該研究總計納入了4 876例患有心血管疾病和糖尿病或代謝綜合征的非風濕病患者，中位隨訪時間23個月，觀察到小劑量MTX組氨基轉移酶升高的比例約為43.6%，同時有5例肝硬化的報道，在安慰劑組這兩項數據分別為24.1%和0。一項來自英國的多中心隊列研究也證實了使用MTX治療RA，在治療過程中因氨基轉移酶升高而導致的停藥并不常見，且通常發生在用藥的第1年內[9]。另一項基于我國RA患者的調查數據顯示，在我國RA患者中，使用MTX導致的肝功能受損主要以轉氨酶升高達正常值2倍以內居多，而2倍以上較少，約有5.2%的患者因肝功能受損而停藥[10]。

目前仍缺乏肝纖維化等嚴重不良反應發生的有效預測手段。有報道稱，MTX在RA治療時所致的肝纖維化可能與累積劑量相關，特別是合并高體重指數與脂肪肝等代謝綜合征的患者[11]，針對此類人群，更為頻繁地監測肝功能可能是一個合理的建議。肝穿刺活檢技術有助于發現早期肝硬化患者，但由于有創性使其臨床使用受到了一定的限制，目前，基于超聲的瞬時彈性成像技術成為了非侵入性肝纖維化識別的重要手段，并已成功應用于非酒精性脂肪性肝炎的患者[12]，但是否需要在RA患者使用MTX治療時應用該技術進行常規監測有待進一步的研究證實。遺傳因素雖然在某種程度上影響了使用小劑量MTX患者的氨基轉移酶水平，但這種遺傳效應暫時也無法在臨床上用于MTX肝毒性的預測[13]。

即使少量飲酒可能并不增加RA患者氨基轉移酶增加的風險，但對于需要使用MTX進行治療的RA患者，醫生通常會建議限制飲酒以減少藥物的肝毒性[14]。雖然沒有足夠的證據表明葉酸耗竭與MTX的肝毒性相關，臨床上通常認為在使用MTX的同時，補充葉酸有助于減少氨基轉移酶升高的風險，當葉酸無法起效時，亞葉酸鈣作為備用選擇也起到了令人滿意的效果[15]。目前，使用小劑量MTX治療RA患者時，在用藥前評估脂肪肝、乙肝、丙肝等可能引起肝毒性增加的風險因素，合理補充葉酸、定期監測肝功能、限制飲酒等手段依舊是臨床上預防嚴重肝毒性發生的主要策略。

2 腎毒性

通常認為大劑量MTX可導致腎毒性，而小劑量MTX并不具有腎毒性。在非風濕患者人群的隨機對照試驗進一步驗證了小劑量MTX在腎臟方面的安全性[16]，通過Cox比例風險模型評估的結果顯示，在隨訪期內使用小劑量MTX的試驗組肌酐清除率下降幅度反而小于安慰劑組。另一項來自日本的研究則評估了不同劑量MTX對RA患者腎功能的影響，該研究共納入了502例連續服用MTX≥1年的RA患者，患者平均年齡為63歲，394例(78%)為女性，疾病中位持續時間為77個月[17]。結果顯示，當MTX每周使用劑量≥12 mg時，患者的腎小球濾過率下降，因此建議在RA治療時，如果MTX每周使用劑量≥12 mg，應當注意監測腎功能。

MTX主要經腎臟清除，大部分以原型形式隨尿液排出體外，基于MTX的代謝形式，在嚴重腎功能受損的情況下，即使是使用小劑量MTX治療的RA患者也有可能因MTX蓄積出現中毒反應，這種現象應該引起重視，因為這種中毒反應有可能是致命性的[18]。對于這種因腎功能受損而導致MTX中毒的患者，羧肽酶可以作為有效的解救措施，因其可將MTX裂解為無活性的代謝產物從而加速清除[19]。總之，在使用小劑量MTX治療RA時，定期監測腎功能的策略有助于預防嚴重腎臟不良事件的發生，而合并嚴重腎功能損害的RA患者，使用MTX仍需謹慎。

3 肺毒性

MTX治療RA所致的肺毒性是一個有爭議的話題。無論MTX的劑量多少，都可能出現肺部的急性或慢性癥狀，而種族、性別與年齡可能是使用小劑量MTX出現肺部不良反應的危險因素[20]。RA作為一種系統性自身免疫病，肺與胸膜病變是其常見的關節外表現，特別是間質性肺病(Interstitial lung disease，ILD)的發生對RA患者的死亡率有著顯著影響，基于對MTX可能加重類風濕關節炎相關間質性肺病(Rheumatoid arthritis interstitial lung disease，RA-ILD)的擔憂，在過去，MTX常被限制應用于伴有ILD的RA患者[21]。

越來越多的證據表明，在RA患者中，使用小劑量MTX并不增加RA-ILD的風險。來自丹麥的一項全國性研究評估了MTX與RA-ILD和呼吸衰竭的風險，結果顯示，與一般人群相比，RA患者患ILD的風險增加，但使用MTX治療并沒有進一步提高相關風險[22]。Juge等[23]進行了另一項回顧性研究，評估了來自法國的一個隊列(RA-ILD患者，100例；患有RA但沒有ILD者，165例)和一個大型多民族5國驗證隊列(RA-ILD患者，310例；患有RA但沒有ILD者，508例)。結果顯示，在RA-ILD患者中，使用MTX治療時出現ILD的時間顯著延遲于不使用MTX者，提示MTX不僅與RA患者ILD的風險增加無關，反而有可能改善病情。來自西班牙的一項前瞻性研究通過對40例早期RA患者進行的5年隨訪發現，MTX與RA患者肺部疾病的進展無關[24]。鑒于此，建議重新審視MTX在伴有ILD的RA患者中的治療地位，也期待有更大規模的前瞻性研究能夠明確MTX在RA-ILD中的作用。

4 感染

由于炎癥細胞因子在感染性與非感染性炎癥疾病中的重要作用，研究者更關注生物制劑與小分子靶向藥物的感染風險，通常認為小劑量MTX并不會引起明顯的免疫抑制。與接受小分子靶向藥物以及生物制劑治療的RA患者相比，使用MTX等傳統合成抗風濕藥物治療時，患者的帶狀皰疹發生率明顯較低[25]，進一步提示了MTX等傳統合成抗風濕藥物造成的機會性感染風險低于小分子靶向藥物以及生物制劑。一項來自美國的研究發現，接受MTX治療的RA患者與接受其他傳統抗風濕藥物治療的患者相比，雖然嚴重感染并不常見，但感染率可能更高[26]。最近我國一項關于RA患者的研究也顯示，使用MTX治療時，患者上呼吸道感染的發生率略高于使用來氟米特治療者[27]。

在目前新型冠狀病毒肺炎大流行的背景下，接種疫苗是控制疾病大流行的基石，而在風濕病患者人群中，接種疫苗也是一個減少感染的合理建議。為減少可能的免疫原性，醫生通常建議使用MTX治療的RA患者在接種流感疫苗后停用2周抗風濕藥物，但在接種新型冠狀病毒肺炎mRNA疫苗時是否需要進行MTX的劑量調整仍有一定的爭議[28-29]。總體上看，MTX治療RA造成的嚴重感染是少見的，如果在使用過程中發生嚴重感染，暫時停用MTX直到感染控制是合理的，而輕微的感染并不影響MTX的持續使用，另一個有助于減少感染風險的策略是接種疫苗，這一手段在我國風濕病患者的慢病管理中卻常常被忽視，這是需要引起重視的問題。

5 皮膚黏膜反應

在使用MTX治療的RA患者中，可能出現各種各樣的皮膚黏膜不良反應，其中，脫發與口腔黏膜炎癥是最常見的，我國的調查數據顯示，前者的發生率約為9.9%，后者的發生率約為4.6%[10]；另一項系統分析則認為前者的發生率約為1.0%～4.9%，而后者的發生率約為5.7%～8.0%[30]，雖然脫發容易引起患者擔憂，但其總體發生率較低。使用小劑量MTX治療可能誘導嚴重的表皮壞死，雖然少見，但這種情況可能更常見于使用小劑量MTX治療的銀屑病或銀屑病關節炎患者，其在RA患者中的發生率尚不明確，腎功能不全和高初始劑量的MTX可能是這種嚴重不良事件的危險因素[31]。需要引起關注的是使用小劑量MTX可能增加罹患鱗狀細胞癌的風險[32]，但其是否增加RA患者的皮膚癌風險尚不明確，有待進一步研究證實。如果出現嚴重的皮膚黏膜反應，停用MTX是合理的建議。

6 血液系統異常

骨髓抑制常見于使用大劑量MTX的患者。在使用小劑量MTX治療的患者中，血小板減少癥較為少見，雖然可能出現貧血和白細胞減少等血液系統毒性，但程度通常較為輕微，同時出現雙系或全血細胞減少是罕見的[33]，使用MTX出現嚴重骨髓抑制導致的停藥也很少見[9]，因此，通常認為小劑量MTX在治療RA時具有較好的血液系統安全性。由于MTX的抗葉酸性質，使用MTX造成的骨髓抑制可能與MTX介導的細胞增殖抑制相關，而鑒于紅細胞體積與葉酸缺乏造成的貧血之間的聯系，平均紅細胞體積持續增加可能是葉酸耗竭所致血液系統毒性的預測指標，但需要更多的證據來支持這一觀點。目前仍然建議在使用小劑量MTX治療RA的前3個月內，每4周進行1次外周全血細胞計數檢查，此后每12周檢查1次，以早期發現治療時可能出現的骨髓抑制，同時建議根據貧血與白細胞減少的具體情況，綜合分析以明確是否需要減少MTX的藥物劑量甚至停藥。

7 其他

胃腸道反應是使用小劑量MTX最常出現的藥物不良反應，其發生率可高達32.7%[34]，常見的胃腸道反應包括惡心、嘔吐、腹瀉以及腹痛等，其中，惡心是導致MTX不依從的主要原因[35]，在我國，約有14.8%使用小劑量MTX治療的RA患者可能出現惡心癥狀[10]。補充葉酸是預防MTX胃腸道不良反應的常用手段，可以明顯減少胃腸道反應的發生，推薦的葉酸劑量一般不超過10 mg，因為更大劑量的葉酸攝入并沒有顯示額外的益處[36]；當存在無法耐受的胃腸道反應時，皮下注射MTX或許可以作為一種備用選擇，這是基于皮下注射MTX治療RA的安全性與有效性[37]。MTX導致的中樞神經系統癥狀不太常見，甚至有學者認為小劑量MTX可能并不增加神經精神癥狀的風險[8]，臨床上，使用小劑量MTX治療的患者可能出現頭痛、頭暈、乏力、注意力無法集中等不適，這種不良反應發生的具體機制目前仍不明確，推測可能與MTX抑制嘌呤合成后所致的腺苷蓄積相關，若癥狀持續，必要時可通過減少甚至停用MTX來減少不良反應的發生。MTX相關的骨病和淋巴細胞增生性疾病較為罕見，前者可表現為疼痛、骨質疏松與非典型骨折三聯征，患者通常受益于停用MTX以及雙膦酸鹽藥物的應用[38]；而長期使用MTX治療的患者如果出現腫瘤，需要考慮到后者的可能，因為淋巴細胞增生性疾病所致的腫瘤有可能在停藥后自行消退[39]。

8 結語

在過去的30多年里，小劑量MTX的合理使用為RA患者帶來了極大的獲益，新的進展表明，在具有RA風險的關節痛患者進行MTX的早期干預，能通過減輕炎癥反應從而延緩骨的破壞[40]。基于MTX明顯的抗炎作用，有學者認為可能通過長期口服小劑量MTX來降低心血管事件的發生，雖然最終結果顯示其并不能帶來明顯的心血管獲益[41]，但在RA患者中，使用小劑量MTX可以降低41%的總體死亡率[42]。MTX應用于RA治療時，兼具了藥物的有效性、經濟性與安全性，不能因為對其不良反應的過度擔心限制了它的使用，但我們也應該認識到，在使用MTX治療RA患者時，可能出現的嚴重不良反應，目前仍缺乏足夠的預測與預防手段，有待進一步研究。