原發(fā)性系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性1例

廖怡，黃君，王娜娜，黃辰，魏元鳳，黃東平

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院血液科，安徽 蕪湖 241001）

患者，男，72 歲。因“活動后胸悶半年，加重1 月余”入院。2020 年4 月開始有活動后胸悶，休息后可緩解，一直就診于心內(nèi)科糾正心衰治療。2020 年9 月患者開始感覺胸悶癥狀加重，藥物治療不能緩解，于是就診于某醫(yī)院行冠狀動脈CTA檢查：冠狀動脈三支近端軟斑塊，管腔狹窄＜50%，兩側(cè)胸腔及心包積液；免疫固定電泳陽性；24 h 尿蛋白定量4.56 g；N 末端腦鈉肽前體（NTProBNP）853 pg/ml。甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸2.4 pmol/L，游離甲狀腺素17.8 pmol/L，超敏促甲狀腺激素2.990 μIU/ml，未予治療。1 個月前胸悶癥狀加重，休息后不能緩解，端坐位呼吸來我院行進一步診治，門診以“淀粉樣變性可能”收住院。起病以來，患者訴有乏力、胸悶等不適，近3個月以來，體重下降約4 kg。

體格檢查：體溫36.6 ℃，心率86 次/min，呼吸20 次/min，血壓106/89 mmHg，神志清楚，全身皮膚黏膜未見黃染，頸軟，氣管居中，雙肺呼吸音低，可聞及少許濕啰音；心律齊，未聞及明顯病理性雜音；頸靜脈怒張，肝頸靜脈回流征（+）；腹平軟，肝脾肋下未及腫大；雙下肢輕度凹陷，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未引出陽性體征。

實驗室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)6.5×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)4.5×109/L，血紅蛋白126 g/L，血小板計數(shù)171×109/L；腎功能：尿素氮11.0 mmol/L，肌酐210.3 μmol/L，腎小球內(nèi)生肌酐清除率＜30 ml/（min×1.73 m2）；24 h 尿蛋白定量：尿蛋白2 704.8 mg/L，24 h 尿蛋白5.41 g；肝功能：總蛋白47.8 g/L，白蛋白23.7 g/L，球蛋白24.10 g/L；腦鈉肽（BNP）3 115 pg/ml；胸水常規(guī)、生化，提示漏出液；脫落細(xì)胞學(xué)檢查未見腫瘤異常細(xì)胞；血清肌鈣蛋白T 0.18 ng/ml；血凝常規(guī)、胰腺功能、電解質(zhì)均正常。

超聲心動圖：升主動脈硬化并增寬，左室壁增厚，以室間隔基底段為明顯，回聲不均勻增強（不排除心肌受累），雙房增大，二尖瓣、主動脈瓣輕度反流，左室充盈異常，左室收縮功能正常，微量心包積液。全身PET-CT：雙側(cè)甲狀腺多發(fā)低密度結(jié)節(jié)，部分FDG 代謝增高；兩肺多發(fā)慢性炎癥，雙側(cè)胸腔及葉間裂積液，兩肺下葉膨脹不全，心包少量積液；兩腎多發(fā)囊腫，腎周少量滲出，膀胱后緣多發(fā)憩室，盆腔少量積液，前列腺增生伴多發(fā)鈣化灶，左側(cè)腎上腺增生可能；雙側(cè)放射冠區(qū)多發(fā)腔梗灶，腦萎縮。活體組織病理學(xué)檢查：左下腹壁皮膚鏡檢表覆分化成熟的鱗狀上皮，真皮淺層血管擴張，見少量淋巴細(xì)胞浸潤，未見淀粉樣物質(zhì)沉積，剛果紅染色（-）；牙齦組織鏡檢：被覆分化成熟的鱗狀上皮，真皮內(nèi)血管擴張，見少量慢性炎細(xì)胞浸潤，未見淀粉樣物質(zhì)沉積，剛果紅染色（-）；腎臟穿刺活檢病理：免疫熒光IgG（-）、IgM（-）、IgA（-）、C3（-）、C1q（-）、Fib（-）、ALB（-）、Kappa（-）、Lambda（+++）、AA（-），腎小球系膜區(qū)、灶性間質(zhì)及部分小動脈管壁陽性；超微結(jié)構(gòu)：腎小球：電鏡下見1個位于邊緣不完整的腎小球，觀察殘存的腎小球系膜區(qū)和節(jié)段外周袢可見低電子密度物質(zhì)，上皮側(cè)呈毛刺狀樣改變，高倍鏡下為隨機排列的、無分支的直徑約8～12 nm 絲狀結(jié)構(gòu)；腎小管間質(zhì)：腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，腎間質(zhì)可見炎癥細(xì)胞浸潤；腎間質(zhì)血管：個別管周毛細(xì)血管管腔內(nèi)見炎癥細(xì)胞核紅細(xì)胞，間質(zhì)動脈可見低電子密度物質(zhì)，高倍鏡下為隨機排列的、無分支的直徑約8～12 nm 絲狀結(jié)構(gòu)，符合腎淀粉樣變性輕鏈型（AL型），見圖1。腎活檢組織HE 及特殊染色見圖2，剛果紅及氧化剛果紅染色可見腎小球、間質(zhì)、血管陽性。

圖1 腎組織的免疫熒光和超微結(jié)構(gòu)

圖2 腎組織的HE染色和特殊染色

骨髓象提示：此次造血組織增生減低，粒、紅兩系增生，巨核細(xì)胞少見，可見異常漿細(xì)胞彌散或小簇分布，考慮漿細(xì)胞增殖性疾病可能。骨活檢：造血組織增生減低，粒紅兩系增生，巨核細(xì)胞少見，可見異常漿細(xì)胞彌散或小簇分布，考慮漿細(xì)胞增殖性疾病可能。免疫組化：CD56 彌散或小簇（+）；CD138 彌散或小簇（+）；Kappa（-）；Lambda 彌散或小簇（+）。染色體核型：46，XY。熒光原位雜交（FISH）：1q21 位點擴增。免疫固定電泳：IgG-LAM 型M 蛋白血癥。血清游離輕鏈：FKAP 16.6 mg/L，F(xiàn)LAM 407.5 mg/L，κ/λ 0.040 7。尿游離輕鏈：FKAP 24.0 mg/L，F(xiàn)LAM 620 mg/L，κ/λ 0.038 7。流式細(xì)胞術(shù)：在CD45/SSC 點圖上設(shè)門分析，髓系區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的76%，據(jù)免疫表型分析，其中可見約1%的CD38bri（+）CD56（+）CD19（-）細(xì)胞，同時表達CD28、CD138c、Lambda，考慮異常的漿細(xì)胞，其余約75%為髓系細(xì)胞，未見明顯發(fā)育異常。原始區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的0.5%，分布散在。淋巴細(xì)胞約占有核細(xì)胞的16%，各淋巴亞群分布大致正常。

診斷與治療：診斷為原發(fā)性系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性、腎淀粉樣變性、腎病綜合征、梅奧心功能Ⅲ期。早期行連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）與超濾治療，治療期間未出現(xiàn)與透析相關(guān)的不良反應(yīng)，總共透析治療3 次，肌酐值142.8 μmol/L、BNP 686 pg/ml，均有所下降，患者心功能、腎功能緩解后行BD（硼替佐米+地塞米松）治療1 次后自行放棄治療。

討論原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性是免疫球蛋 白輕鏈沉積而成，主要是α螺旋蛋白的錯誤折疊形成淀粉樣錯誤的β-折疊結(jié)構(gòu)。常見于60 歲以上老人，臨床上癥狀不典型，比如乏力、體重下降和下肢水腫，常易與別的學(xué)科疾病混淆，易被漏診和誤診，從而延緩治療造成嚴(yán)重的靶器官損害且不可逆。因此有必要探討這個疾病，總結(jié)臨床特征、鑒別診斷以及當(dāng)前化療藥物治療，旨在更深入了解這個疾病，減少漏診及誤診。

淀粉樣變性是單克隆免疫球蛋白錯誤折疊形成的疾病，其中可溶性蛋白質(zhì)沉積到各靶器官成為不易被分解的淀粉樣物質(zhì)，它可以干擾靶器官的結(jié)構(gòu)完整性與功能。常見的系統(tǒng)性淀粉樣變性是AL 型淀粉樣變性，它是較小的克隆漿細(xì)胞分泌不穩(wěn)定的淀粉樣蛋白免疫球蛋白輕鏈，預(yù)后很差。常見的受累器官有舌、腎臟、心臟、胃腸道、肝臟和自主神經(jīng)系統(tǒng)［1］。

AL 型淀粉樣物質(zhì)沉積到腎臟表現(xiàn)為腎病綜合征（24 h 尿蛋白定量＞3.5 g）、蛋白尿、血尿，最終發(fā)展為腎功能衰竭。腎功能衰竭的快慢取決于蛋白尿強度和淀粉樣沉積物的部位，如果沉積物局限在血管內(nèi)，那么幾乎沒有蛋白尿，腎功能不全的原因主要是腎小球灌注降低［2］。本例患者腎功能進展很快，考慮與原發(fā)疾病未得到控制相關(guān)，雖然透析存在相關(guān)并發(fā)癥，很少發(fā)生因透析的死亡，更多還是原發(fā)病帶來的危害，因此透析治療可以緩解腎功能，為原發(fā)病治療提供機會。

疾病早期診斷不易，有以下證據(jù)均可考慮：（1）可疑的臨床表現(xiàn)和體征；（2）血和尿有單克隆免疫球蛋白和血清游離輕鏈；（3）組織活檢沉積物剛果紅染色陽性（偏正光顯微鏡下可以看到蘋果綠雙折光）；（4）通過免疫組化、免疫熒光、免疫電鏡或質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)等方法證實為免疫球蛋白輕鏈；（5）排除多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球蛋白血癥或其他淋巴漿細(xì)胞增殖性疾?。?］。臨床上表現(xiàn)為腎病綜合征、體位性低血壓、腎臟體積增大且伴有不明原因的NT-proBNP 升高的中老年患者應(yīng)該積極進行腎活檢，獲得臨床證據(jù)，警惕淀粉樣變性的可能［4］。本例患者進行皮膚活檢、齒齦活檢等較小侵入性檢查均未發(fā)現(xiàn)剛果紅染色陽性的結(jié)果，可能與樣本不足或者技術(shù)問題沒有得到預(yù)期的結(jié)果，隨后進行侵入性大的腎臟活檢，獲得病理學(xué)證據(jù)。活檢對于早期診斷非常重要。結(jié)合患者癥狀明確診斷為原發(fā)性AL 型淀粉樣變性、腎病綜合征、腎淀粉樣變性、梅奧2004 版心功能是Ⅲa。由于多發(fā)性骨髓瘤可以合并淀粉樣變性，最常見是輕鏈型淀粉樣變性，所以完善骨髓穿刺和活檢，血清游離輕鏈、尿游離輕鏈、免疫蛋白固定電泳，全身PET-CT 未發(fā)現(xiàn)多發(fā)溶骨性病變，無高鈣、貧血等癥狀，排除多發(fā)性骨髓瘤可能。

淀粉樣變性的常見病理類型是AL 型，前體蛋白為輕鏈κ 或λ。腎活檢組織的顯微鏡下顯示，在腎小球系膜區(qū)、小動脈和毛細(xì)血管基底膜以及小管中可見均質(zhì)、偶見結(jié)節(jié)狀物質(zhì)的沉積（淀粉蛋白）。更嚴(yán)重整個腎小球充滿淀粉樣蛋白，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管部分塌陷和腎小球老化。顯微鏡下顯示腎小球不同程度的肥大、彌漫性系膜擴張和系膜基質(zhì)的增多［5］。HE 染色顯示淀粉樣物質(zhì)呈現(xiàn)嗜酸性，PAS 染色呈淡粉色，Masson 染色呈藍色/綠色、紅色，PASM染色呈淡黑色。剛果紅染色顯示淀粉樣沉積主要在3個部位：腎小球、血管和腎間質(zhì)組織中［6］。ALλ 型是腎淀粉樣變性常見的病理類型，結(jié)合剛果紅染色、電鏡及偏光顯微鏡檢查可以提高腎淀粉樣變性的診斷，其中特殊染色對病理分型很重要。

原發(fā)性系統(tǒng)性AL 型淀粉樣變性的治療與多發(fā)性骨髓瘤類似，基于硼替佐米的方案能夠很快達到血液學(xué)緩解，即使在嚴(yán)重心臟和腎臟受累的情況下也可以使用［2，7］，副作用是周圍神經(jīng)毒性，對有基礎(chǔ)疾病多的老年患者非常適用。ANDROMEDA 研究進一步發(fā)現(xiàn)在CyBorD（環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松）方案中加入達雷妥尤可顯著改善受累器官功能，更快達到血液學(xué)緩解，并且生存獲益，安全性良好，對不同心臟功能狀態(tài)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa也表現(xiàn)出明顯的療效［8］。其他新藥Bcl-2 抑制劑聯(lián)合他汀類藥，比如維奈托克聯(lián)合他汀類藥治療t（11；14）類的患者有潛在治療價值［9］。CAEL-101 是IgG1 型單克隆抗體，可特異性與錯誤折疊的κ、λ 輕鏈結(jié)合，從而消除沉積在組織或器官中的致淀粉樣變輕鏈。在Valent 等［10］的Ⅱ期試驗結(jié)果中報道CAEL-101（起始劑量500 mg/m2）聯(lián)合CyBorD可以實現(xiàn)快速器官功能緩解，可能是AL型淀粉樣變性治療的新突破。

綜上所述，原發(fā)性系統(tǒng)性AL 型淀粉樣變性全身多器官受累，預(yù)后較差，腎臟是其常見的受累器官，若合并有急性腎功能衰竭的患者，早期行透析治療，可以緩解腎臟的損害，爭取治療原發(fā)病的機會。疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期鑒別診斷尤為重要，需要臨床醫(yī)生對這個疾病的深刻認(rèn)識。