重視甲狀腺相關肝臟疾病的臨床診治

魏軍平 徐明君 李會敏

甲狀腺是人體最大的內分泌腺,其通過甲狀腺激素(thyroidhormone, TH)廣泛調節人體生長發育、新陳代謝等多種功能活動。流行病學調查顯示,甲狀腺疾病是嚴重的健康問題,我國成人顯性甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)患病率達0.78%,甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)患病率達1.02%,亞臨床甲減患病率達12.93%,甲狀腺結節患病率甚至高達20.43%[1]。臨床研究發現,55%未經治療的甲亢患者至少患有一項肝功能檢查結果異常,甲減患者易伴有血脂異常,補充左旋甲狀腺素(L-T4)能夠改善總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及甘油三酯水平[2,3]。大型前瞻性隊列研究顯示,TH水平降低與非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的患病風險升高有關,甲減患者患NAFLD的風險比甲狀腺功能正常者高1.24倍[4]。丙型病毒性肝炎(簡稱丙肝)、肝硬化、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等肝臟疾病患者也常出現甲狀腺功能的異常。

一、甲狀腺激素與肝臟

甲狀腺激素由甲狀腺濾泡上皮細胞合成,主要存在四碘甲腺原氨酸(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)兩種活性形式,其中T3是最主要的生物活性形式。肝臟中存在Ⅰ型碘甲腺氨酸脫碘酶(D1),能夠將T4脫碘轉化為生物活性更高的T3,是循環中T3的主要來源。循環中絕大部分TH以結合的形式存在,肝臟合成大量血漿蛋白,親脂性的TH與血漿蛋白特異性結合,與游離形式的TH保持動態平衡。TH分泌通過下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸調節,下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin releasing hormone,TRH),刺激垂體前葉分泌促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH),刺激甲狀腺分泌TH。TH在細胞核與甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor,THR)結合,其中THRβ受體在肝臟中高度表達;還可以與視黃酸X受體(retinoic acid X receptor,RXR)聚合形成異源二聚體,再與各靶基因的甲狀腺激素反應元件(thyroid hormone response element,TRE)結合,調節基因的轉錄,進而調節蛋白質的翻譯表達,最終發揮生物學效應。除D1外,肝中還存在Ⅲ型碘甲腺氨酸脫碘酶(D3),能夠滅活TH,將T4脫碘轉化為沒有生物活性的代謝產物反三碘甲腺原氨酸(rT3),再進一步將rT3及T3脫碘轉化為沒有生物活性的二碘甲腺原氨酸(T2)[5]。

二、甲狀腺疾病中的肝臟功能異常

(一)甲狀腺功能減退癥

甲減是由于TH合成或分泌減少,導致交感神經興奮性下降以及代謝減低的內分泌疾病,主要應用L-T4藥物替代治療。

1.血脂異常:甲減是代謝綜合征的危險因素[6]。甲減患者易患有血脂異常,并增加了其動脈粥樣硬化的風險及心血管疾病發生率,補充L-T4后能夠有效降低血清TC、LDL-C及甘油三酯水平,減少頸動脈內膜中層厚度[3,7]。然而Meta分析報道,L-T4治療的甲減患者的TC、LDL-C水平雖然降低,但仍高于健康人群,僅通過補充L-T4治療血脂異常的效果有限[8]。L-T4替代治療甲減導致的血脂異常的最佳劑量尚不明確,藥物過量易導致甲亢或亞臨床甲亢,引起心血管系統不良反應,臨床應用存在局限性。

(1)膽固醇:肝臟是合成膽固醇的最主要場所。3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶是肝細胞合成膽固醇過程中的限速酶,TH促進HMG-CoA還原酶表達,催化生成膽固醇合成的重要前體甲羥戊酸(mevalonic acid,MVA)[5]。肝臟低密度脂蛋白受體(LDL-R)基因啟動子存在TRE,TH與TRE結合直接調節LDL-R表達,或者通過激活SREBP間接促進LDL-R表達。LDL-R調控LDL的胞吞作用,增加LDL降解,降低血液中膽固醇水平[9]。膽固醇逆轉運(reverse cholesterol transport,RCT)是維持膽固醇穩態的重要過程,三磷酸腺苷結合盒轉運子A1(ABCA1)介導游離膽固醇轉運至細胞膜,高密度脂蛋白中的載脂蛋白A1(apoA1)接收膽固醇,在卵磷脂膽固醇酰基轉移酶lecithin-cholesterolacyltransferase,LCAT)作用下生成膽固醇酯,形成成熟HDL,在膽固醇酯轉運蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)作用下,將膽固醇酯轉移至CM、VLDL、LDL顆粒中,由肝臟攝取轉化為膽汁酸后被清除,避免過量膽固醇在外周組織蓄積。TH增強ABCA1轉運游離膽固醇能力,升高HDL中apoA1水平,增加CETP活性,促進RCT。膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)是膽固醇轉化為膽汁酸的限速酶,TH與CYP7A1基因啟動子TRE結合,增加肝中CYP7A1表達。TH直接調節三磷酸腺苷結合盒轉運體家族中ABCG5/ABCG8基因表達,促進膽汁酸的排泄[10]。甲減發生時,雖然TH水平下降導致膽固醇合成減少,但TH介導的LDL胞吞作用、RCT等多種途徑被抑制,最終導致循環中TC水平升高。

(2)甘油三酯:甘油三酯的分解代謝從脂肪動員開始。TH促進脂肪動員,儲存在白色脂肪細胞內的脂肪在脂肪酶作用下水解生成游離脂肪酸(free fatty acids,FFA)。TH調節肝脂肪酶活性,甲減患者的肝脂肪酶活性下降,給予L-T4替代治療后酶活性恢復[11]。FFA通過脂肪酸轉運蛋白進入肝細胞,THR調節脂肪酸轉運蛋白表達。TH促進肝臟脂噬作用,增加自噬溶酶體數量,促進脂滴中的甘油三酯分解為FFA[9]。線粒體是脂肪酸氧化的主要部位。TH通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC1α)-核呼吸因子1(NRF1)-線粒體轉錄因子A(mtTFA)軸調節肝細胞線粒體含量,且線粒體內存在THR調節線粒體基因轉錄,增加線粒體氧化磷酸化作用。TH促進脂肪酸β-氧化關鍵酶肉堿脂酰轉移酶Ⅰ(Cpt1)的轉錄,或通過激活細胞沉默信息調節因子1(silent information regulator 1,SIRT1)和過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activated receptor-α,PPARα)間接增加Cpt1水平。TH還促進脂肪酸β-氧化中其他線粒體酶表達,如中鏈酰基輔酶A脫氫酶(medium-chain Acyl-CoA dehydrogenase,MCAD)、4型丙酮酸脫氫酶激酶(PDK4)、線粒體解偶聯蛋白2(UCP2)等。此外,TH還通過死亡相關蛋白激酶2(DAPK2)-選擇性自噬接頭蛋白sequestosome-1(SQSTM1/p62)調節線粒體自噬,增加線粒體轉換率,以確保肝細胞中線粒體質量[9]。

肝臟利用脂肪酸合成甘油三酯,其主要來自FFA直接攝取和脂肪從頭合成(DNL)。DNL是指葡萄糖轉化為脂肪酸的過程。線粒體中葡萄糖分解生成乙酰輔酶A(CoA),在乙酰CoA羧化酶(ACC)和脂肪酸合酶(FAS)等作用下合成軟脂酸,進一步加工、延長形成更長碳鏈脂肪酸。TH調節糖酵解過程中肝丙酮酸激酶(L-PK)、蘋果酸酶(ME)等表達,促進產生DNL所需的丙酮酸、NADPH等原料。人體肝的FAS活性最高,是內源性脂肪酸合成的主要場所。T3與FAS、ACC基因啟動子TRE結合,直接調節酶表達,或者激活轉錄因子膽固醇調節元件結合蛋白-1(SREBP-1)、碳水化合物反應元件結合蛋白(ChREBP)、甲狀腺激素應答點14蛋白(Thrsp,Spot14),間接促進FAS、ACC表達,以促進脂肪酸合成[9,13]。雖然甲減患者脂肪合成減少,但血清甘油三酯、極低密度脂蛋白水平增加,可能是由于肝內TH介導的脂肪動員、脂肪酸氧化等減少,脂肪消耗大大減少;以及肝外低TH水平抑制低密度脂蛋白受體相關蛋白1(LRP1)表達,LRP1清除循環中乳糜微粒(CM)和極低密度脂蛋白殘粒,導致循環中甘油三酯水平升高[12]。

2.非酒精性脂肪性肝病:NAFLD是指除酒精和其他明確的肝損害因素所致的代謝應激性肝損傷。研究顯示,NAFLD的患病風險隨TH水平降低而升高,L-T4替代治療能夠改善NAFLD,降低肝脂肪含量,但同樣存在有效劑量及安全性問題,更多新型藥物如肝臟特異性THRβ激動劑等仍需要進一步的研發及試驗評估[4]。

NAFLD發病機制尚不明確,綜合近年來“雙重打擊”及“多重打擊”學說觀點,NAFLD發病與脂代謝改變、胰島素抵抗、炎性細胞因子、脂肪因子、免疫功能紊亂等多種因素有關。TH水平降低導致肝脂代謝紊亂,肝細胞內甘油三酯等脂質過量沉積。同時,TH水平降低導致腸葡萄糖吸收率降低,外周組織葡萄糖利用率降低,最終對胰島素的敏感度降低,從而促進肝臟DNL及脂肪組織的脂肪分解產生大量FFA,導致脂肪酸流向肝臟的通量增加[13,14]。甲減增加脂肪細胞分泌瘦素,減少脂聯素,TNF-α等炎性細胞因子增多,胰島素敏感度降低,直接或間接增加活性氧(ROS)產生,導致肝臟炎癥和纖維化[15]。NAFLD早期患者肝臟D1的表達與活性增加,NAFLD小鼠模型肝臟特異性D1敲除后肝內甘油三酯累積加速,故推測NAFLD早期D1的表達與活性改變是預防疾病進展的代償機制。TH水平降低導致TSH水平升高,與肝TSH受體(TSHR)結合后,增加肝糖異生,抑制膽汁酸合成,導致肝細胞脂肪變性。甲減引起的基礎代謝降低導致其體重增加,進一步增加了NAFLD的患病風險。

(二)甲狀腺功能亢進癥

甲亢是由于TH合成或分泌過多,導致神經及消化等系統興奮性增高以及代謝亢進的內分泌疾病,主要應用口服抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs,ATD)或放射性碘治療。

1.胰島素抵抗:甲亢擾亂了肝內正常的糖代謝過程,導致肝臟胰島素抵抗,并增加了糖尿病風險,然而研究顯示,無論經ATD治療還是放射性碘治療后,甲亢患者患糖尿病的風險仍高于甲狀腺功能正常人群,且隨ATD治療持續時間增長而增加[16]。但ATD或放射性碘治療能夠有效減少甲亢導致的心血管及神經系統風險,故仍建議甲亢患者維持治療方案,并注意監測血糖變化。

肝臟通過合成或分解糖原以及糖異生以維持血糖穩定。TH促進肝臟內糖原分解產生葡萄糖,促進肝臟內葡萄糖轉運蛋白2(GLUT2)表達,增加肝臟葡萄糖輸出,促進糖異生,導致內源性葡萄糖合成增加,從而使肝臟對胰島素的敏感度降低。動物實驗顯示,GLUT2敲除小鼠肝細胞內血糖明顯升高,肝臟THR敲除小鼠糖異生被抑制,肝臟胰島素敏感度增加[17,18]。TH增加糖異生原料丙氨酸轉運至肝細胞,并促進丙氨酸轉化為葡萄糖的糖異生過程。TH促進葡糖-6-磷酸酶(G6pase)mRNA表達,催化糖原分解及糖異生最后一步,將葡糖-6-磷酸脫磷酸最終生成葡萄糖。TH上調磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)、丙酮酸羧化酶等糖異生關鍵酶作用以促進糖異生。研究報道,THRβ受體敲除小鼠無法經TH激活PEPCK表達。叉頭轉錄因子FoxO1調控TH介導的PEPCK及G6pase基因的轉錄過程,FoxO1小干擾RNA(siRNA)敲除小鼠的TH介導的糖異生相關基因轉錄明顯降低[19]。甲亢大鼠體內ROS生成增多,氧化應激反應增加,空腹血糖及空腹胰島素水平增加,補充抗氧化劑能夠減輕肝胰島素抵抗[20]。TH作用于交感神經通路,連接下丘腦室旁核與肝臟,促進肝葡萄糖產生。TH還可以通過調節腎上腺素和胰高血糖素作用間接促進肝糖原分解和糖異生。甲亢患者不僅存在肝胰島素抵抗,其脂肪組織釋放白細胞介素-6(IL-6)增加,導致外周組織也呈胰島素抵抗狀態[21]。

2.肝損害:研究顯示,一半以上未經治療的甲亢患者患有肝功能檢查結果異常,且以堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)升高為主,血清TSH<0.02mIU/L是其重要預測因素,應用ATD治療甲狀腺功能恢復正常后轉氨酶也有極大概率恢復正常[2,22]。但ATD也是常見的藥物性肝損害原因,依據中華醫學會發布的《甲狀腺功能亢進癥基層診療指南(2019年)》,患者基線轉氨酶超過正常值上限3～5倍時,則應避免應用ATD治療[23]。

人體內約20%的TH在肝臟內代謝降解,過量TH增加肝臟負擔,具有直接毒性作用。過量TH增加人體基礎代謝率,肝臟組織耗氧量增加,但肝臟血流量未增加,導致肝細胞相對缺氧而壞死。TH促進糖原、蛋白質等分解增加而合成不足,肝糖原、必需氨基酸等消耗增加,導致肝細胞相對營養不良而變性,肝內膽汁大量淤積。肝細胞變性或壞死會導致血漿蛋白合成減少,親脂性TH與血漿蛋白結合減少,循環中具有生物學活性的游離形式TH增加,從而進一步加重肝損害。過量TH影響肝內酶活性,抑制肝臟正常代謝功能。甲狀腺毒癥患者常見ALP、ALT升高,其中ALP是肝臟、骨骼同工酶,不具有特異性,ALP升高不一定是肝損傷的表現,可能是過量TH導致成骨細胞活性增加引起,ALT升高可能是由于肝臟及其周圍區域相對缺氧引起的[2]。研究顯示,T3水平升高可以誘導肝細胞凋亡,并激活線粒體通路引起肝功能障礙,過量TH激活腫瘤壞死因子α、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)表達以促進肝細胞凋亡。甲狀腺毒癥導致ROS產生增加,作用于肝臟內線粒體呼吸鏈,導致肝臟氧化應激反應異常[24]。甲狀腺毒癥能夠引起心力衰竭,從而導致肝靜脈淤血,肝小葉中央壞死,甚至肝硬化。此外,甲亢屬于自身免疫性疾病,存在以自身組織為抗原的抗體,可同時發生自身免疫性肝損傷等其他自身免疫性疾病。

(三)甲狀腺結節及甲狀腺癌

甲狀腺結節的病因和發病機制尚不明確,大部分為良性腺瘤樣結節或囊腫,少部分為惡性腫瘤,還有少數可以導致甲亢或引起局部壓迫癥狀。良性結節主要以隨訪觀察為主,尚無治療藥物,出現壓迫癥狀或可疑為惡性的結節通常采用外科手術治療。甲狀腺癌超過90%為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC),包括甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡狀癌,以外科手術治療為主,通常預后較好,依據美國甲狀腺協會(ATA)發布的《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌成人患者管理指南》,DTC患者甲狀腺切除術后應保持TSH抑制治療,并常規推薦高危DTC患者術后行放射性碘治療[25]。

DTC肝轉移臨床較為少見,發生率約為5%,且部分發病較晚。一項涉及247例DTC患者的隊列研究顯示,僅4例發生肝轉移,甲狀腺切除術后至發現肝轉移的平均時間為16年,最長超過27年[26]。一項涉及14例DTC患者的回顧性研究顯示,DTC首次發生肝轉移的平均時間為52個月,最長可達13年[27]。最大病例系列分析研究顯示,1916例DTC患者中僅有11例發生肝轉移,且無孤立性肝轉移,均伴有肺、骨、腦等其他部位轉移,生存期為1～60個月[15]。

由于DTC患者可能存在多個部位轉移,血清甲狀腺球蛋白檢測缺乏特異性。DTC肝轉移主要通過多種影像學檢查檢測,如超聲、CT、18F-FDGPET顯像等。功能性轉移較為少見,由于癌細胞的去分化,通常不會積累放射性碘,放射性碘全身顯像可能呈陰性,并影響放射性碘治療的有效性[15]。病例報告手術切除肝臟病變能夠有效延長生存期,然而,大多數DTC肝轉移由于其多發性、播散轉移或其他合并癥等并不適合手術治療。近年來研究發現,靶向血管內皮生長因子的激酶抑制劑能夠抑制甲狀腺乳頭狀腫瘤生長,但臨床研究并未顯示出生存率的有效改善,尚不能確定靶向治療的臨床療效。依據ATA指南意見,由于大多數DTC患者靶向治療的毒性及死亡風險超過預期治療益處,通常不推薦靶向治療,可根據患者病情及訴求適當嘗試全身輔助治療[25]。

三、肝臟疾病中的甲狀腺功能異常

1.丙型病毒性肝炎:丙型肝炎(簡稱丙肝)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染引起的病毒性肝炎,主要應用干擾素(interferon,IFN)聯合利巴韋林或直接作用抗病毒藥物等抗病毒方案治療。Meta分析顯示,未經IFN治療的丙肝患者抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺微粒體抗體陽性率分別比非丙肝患者高2.40倍、1.96倍和1.86倍,丙肝患者患甲減的風險增加,HCV感染是甲狀腺功能障礙的獨立危險因素。然而抗病毒治療并不能降低這種風險。抗病毒藥物IFN-α對甲狀腺細胞有直接毒性作用,并影響正常的免疫系統。研究顯示,甲狀腺抗體陽性的丙肝患者經IFN治療后,其抗體水平顯著增加,而甲狀腺抗體陰性的丙肝患者繼發于IFN治療的抗體陽性率約為10%,且大多數患者在治療結束后仍保持抗體陽性[28]。關于抗病毒藥物的相關研究較少,巴基斯坦的一項研究顯示,丙肝患者經無干擾素的DAA治療后甲減患病率為18.9%,低于干擾素聯合抗病毒藥物治療組[29]。所以,無論是否接受過抗病毒治療,都應注意監測丙肝患者的甲狀腺功能及抗體水平。

研究表明,HCV能夠直接影響人甲狀腺細胞系,HCV包膜糖蛋白E2與甲狀腺細胞CD81受體結合促進釋放IL-8,直接誘導甲狀腺細胞局部炎性反應,并通過旁觀者效應引發甲狀腺炎[30]。HCVE2蛋白能夠通過STAT1誘導細胞凋亡,但與HCVE2蛋白共同培養的甲狀腺細胞并沒有出現生長抑制,故推測HCVE2蛋白可能結合并激活局部T淋巴細胞,通過活化的T淋巴細胞間接誘導甲狀腺細胞凋亡[15]。但HCV是否在甲狀腺細胞中復制目前尚不清楚。更多研究認為,甲狀腺功能障礙并不是HCV感染直接導致的,而是HCV通過刺激免疫系統破壞了人體對自身抗原的耐受性,從而引發了甲狀腺自身免疫反應。HCV E2蛋白與T淋巴細胞CD81受體結合降低了IL-2的釋放閾值,IL-4和IFN-γ分泌增加,并為T淋巴細胞提供共刺激信號促進T淋巴細胞增殖。HCVE2蛋白與B淋巴細胞CD81受體結合激活JNK通路,促進幼稚B淋巴細胞增殖。此外還可能與病毒蛋白、染色體畸變、細胞因子或miRNA分子等多種因素有關。

2.肝硬化:肝硬化是各種慢性肝病進展至終末期的病理表現。原發性膽汁性肝硬化患者的甲狀腺功能異常患病率為10%～20%,通常表現為FT3、TT3水平降低,rT3水平升高[5]。肝硬化患者的FT3水平與Child-Pugh評分呈負相關關系,Child-Pugh評分反映了肝臟損害的嚴重程度,提示肝臟儲備功能與循環中TH存在直接關系[31]。肝性腦病患者的FT3水平明顯低于無腦病的肝硬化患者,推測FT3水平還與肝硬化患者的預后情況有關。肝硬化患者應監測甲狀腺功能,在出現典型亞臨床甲減或顯性甲減時行L-T4替代治療,僅出現低T3表現時暫不處理。由于肝硬化導致吸收不良,所以嚴重肝硬化患者出現甲減時可能需要更高劑量的L-T4替代治療[15]。

肝硬化時肝臟D1活性降低,抑制T4脫碘轉化為T3,導致T4經D3作用脫碘轉化為沒有生物活性的rT3增加。T3和rT3與相同的血漿蛋白結合,T3/rT3比值是獨立于蛋白結合的肝功能指標,具有一定的預后價值。同時,肝臟合成血漿蛋白的能力減弱,TH結合蛋白減少,循環中結合型TH減少,TT3水平降低。肝硬化使人體處于應激狀態,適應性降低了新陳代謝及能量消耗,抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能,TH分泌減少。肝硬化失代償期脾功能亢進誘發貧血,鈉鉀ATP酶活性降低,抑制了碘的攝取與運輸,導致TH合成原料減少。有研究者指出,FT3、TT3水平降低是一種適應性甲減狀態,有助于降低肝細胞內基礎代謝率,以保護肝功能和總蛋白儲備[5]。也有研究顯示,肝硬化期間的甲減能夠改善凝血酶原等肝功能指標,由此推測一定程度的甲減可能對肝硬化患者有益,但仍需要進一步的研究驗證[31]。

3.肝細胞癌:HCC是起源于肝細胞的惡性腫瘤,是最常見的原發性肝癌。HCC對放化療不敏感,手術切除仍是目前最有效的治療方法。HCC易發生肝外轉移,但甲狀腺轉移較為罕見。一項涉及420例HCC患者和1104例健康人的調查研究顯示,HCC患者甲減患病率高達11.7%,甲減患者的HCC患病風險是甲狀腺功能正常人群的2倍。另有研究顯示,HCC患者血清TSH水平與腫瘤直徑相關,FT4是HCC患者生存期的獨立預測指標。

長期甲減是HCC的危險因素,甲減導致的NAFLD增加了HCC患病風險,甲減導致的肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、慢性炎癥等同樣促進了HCC的易感性。觀察大鼠肝癌前病變模型發現其THRβ和D1mRNA表達下調,呈現局部甲減狀態,用T3短期干預后,癌前結節的基因表達譜向正常肝臟轉變。T3干預顯著降低了HCC大鼠腫瘤負荷,重新激活局部T3/THRβ軸,抑制瓦博格效應。乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)與腫瘤形成有關,T3激活選擇性線粒體自噬以控制線粒體質量,從而保護肝細胞免受HBx導致的細胞損傷。由此推測T3具有一定的抗腫瘤作用。然而部分研究顯示,TH能夠促進腫瘤生長,促進癌細胞遷移和侵襲,并增加抗癌藥物耐藥性。TH在癌癥進展中可能具有雙重作用,具體作用機制仍需要進一步的研究。分子靶向藥物多激酶抑制劑索拉非尼是HCC晚期患者的一線治療方案,有極少病例報道過索拉非尼導致暫時性甲狀腺毒癥,隨后出現亞臨床甲減或顯性甲減。由于較為罕見,所以并不常規建議應用索拉非尼治療時進行甲狀腺篩查,但如果出現相關癥狀并且高度懷疑甲亢或甲減時,應注意檢測甲狀腺功能變化。

四、展 望

現代醫學發現肝臟是TH的靶器官,TH參與調節肝脂代謝、糖代謝等生理病理過程。目前甲減以L-T4替代治療為主,甲亢以口服ATD或放射性碘治療為主;對于良性甲狀腺結節以隨訪觀察為主,甲狀腺癌以外科手術為主。

中醫古籍中并無甲狀腺名稱的具體記載。《說文解字》言:“癭,頸瘤也”。癭病以頸下部腫大為主要特征,與甲狀腺疾病的位置及癥狀相似,故將各類甲狀腺疾病的中醫病名總歸為癭病范疇。足厥陰肝經“循喉嚨之后,上入頏顙”,甲狀腺正處于其循行部位。TH促進生長發育、調節新陳代謝以及影響其他器官系統功能的生理作用,與肝主生發、主疏泄等生理功能相應。癭病發病主要由情志內傷導致,也與肝主疏泄關系密切。多從肝論治甲狀腺疾病,根據患者不同時期的病理特點及臨床癥狀分為肝郁氣滯、肝郁化火、肝陰虧虛、肝腎陰虛等證型,合理選用疏肝、清肝、養肝、柔肝等治法。今后需開展更進一步的中西醫結合研究,充分發揮中醫整體調治、個體化辨證論治的優勢以及具有多靶點、多層次的藥理作用,旨在取得更好的臨床療效。