基于Logistic回歸分析構(gòu)建惡性肺結(jié)節(jié)CT人工智能技術(shù)和腫瘤標(biāo)志物的預(yù)測模型

范光明

貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 放射科，貴州 貴陽 550000

引言

肺癌是發(fā)病率、死亡率均較高的惡性腫瘤，其發(fā)病率在我國男性常見癌種中居首位，在女性癌種中排名僅次于乳腺癌，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。目前早期診斷與治療仍是降低死亡率、促進病情良好轉(zhuǎn)歸的重要手段。多層螺旋CT掃描是篩查肺癌的首選影像學(xué)手段，已被國際眾多權(quán)威醫(yī)學(xué)機構(gòu)推薦使用，但由于單例患者常有高達(dá)幾百張CT圖像，導(dǎo)致醫(yī)師工作量巨大，且因檢出的肺結(jié)節(jié)可能是良性結(jié)節(jié)、惡性肺結(jié)節(jié)CT征象表現(xiàn)存在差異、放射科醫(yī)師經(jīng)驗與年資不同等，造成診斷結(jié)果易受人為主觀性影響，出現(xiàn)漏診、誤診等，影響后續(xù)的診療[2-3]。隨著電子信息技術(shù)和人工智能技術(shù)的迅猛發(fā)展，將計算機自動檢測和輔助診斷與CT掃描數(shù)據(jù)相結(jié)合的CT人工智能技術(shù)應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)的定性診斷，逐漸成為臨床研究熱點。從理論上講，其能自動分析肺結(jié)節(jié)特征和數(shù)據(jù)，減輕放射科醫(yī)師工作負(fù)擔(dān)，提高診斷效能，優(yōu)勢明顯，但對肺結(jié)節(jié)診斷準(zhǔn)確性尚有待驗證[4]。腫瘤標(biāo)志物是現(xiàn)階段篩查肺癌的常用策略，但根據(jù)既往報道，其具有一定假陰性率和假陽性率，因此需與其他診斷手段聯(lián)合應(yīng)用[5-6]。基于此，本研究旨在探討CT人工智能技術(shù)的診斷價值及其與腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合鑒別診斷惡性肺結(jié)節(jié)有效性，以期為臨床診斷提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年1月我院收治的453例肺結(jié)節(jié)患者，其中男240例、女213例，年齡33～71歲，平均（50.20±8.55）歲。根據(jù)病理學(xué)結(jié)果分為良性組（n=317）和惡性組（n=136），其中良性組包括錯構(gòu)瘤119例、隱球菌72例、肺部不典型腺瘤樣增生126例，惡性組包括肺原位腺癌38例、浸潤性腺癌59例、非浸潤性腺癌39例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審核通過[院科倫審：（2018）倫審第（1036）號]，患者自愿簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)影像學(xué)檢查證實為肺結(jié)節(jié)患者；② 單發(fā)結(jié)節(jié)；③ 可耐受病理檢查，并獲得病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 正在備孕、妊娠期、哺乳期患者；② 伴有血液系統(tǒng)疾病者；③ 肺結(jié)核患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、慢性肺部疾病史、既往肺部外惡性腫瘤史、家族惡性腫瘤史等臨床資料。

1.2.2 腫瘤標(biāo)志物檢測

于受試者就診時采集清晨空腹外周靜脈血5 mL，以15 cm半徑3000 r/min離心10 min，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清胃泌素釋放肽前體（Gastrin-Releasing Peptide，Pro-GRP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron-Specific Enolase，NSE）、癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白片段19（Cytokeratin Fragment 19，CYFRA21-1）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（Squamous Cell Carcinoma Antigen，SCC）水平，試劑盒購于大連寶生物科技有限公司。

1.2.3 CT檢測與圖像分析

采用西門子64排128層CT層螺旋CT，患者取仰臥位，頭先進，掃描胸壁、腋窩及肺尖至肺底的全部區(qū)域，重建層厚5 mm，層厚1.625 mm，間隔0.3～0.5 mm，高分辨率算法，在冠狀面、矢狀面、斜面多角度顯示肺結(jié)節(jié)形態(tài)、位置、結(jié)節(jié)直徑、邊緣形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)，由臨床醫(yī)師對肺結(jié)節(jié)的以上征象進行統(tǒng)計評估。并將受檢者上述CT影像資料導(dǎo)入智能診療系統(tǒng)[零氪科技（北京）有限公司]，該人工智能系統(tǒng)是將系統(tǒng)中儲備的2000多個肺結(jié)節(jié)掃描數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，并通過對病理結(jié)果反復(fù)訓(xùn)練與學(xué)習(xí)，得到一個最優(yōu)訓(xùn)練模型，運用該模型對新采集的肺結(jié)節(jié)CT數(shù)據(jù)進行驗證，自動提供肺結(jié)節(jié)的惡性概率，并記錄其提供的肺結(jié)節(jié)的惡性概率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0軟件分析，計數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以±s表示，行t檢驗，采用受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線及曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）分析各CT征象及惡性概率單獨判斷肺結(jié)節(jié)性質(zhì)價值，采用多因素Logistic回歸方程分析惡性肺結(jié)節(jié)相關(guān)影響因素，采用R語言繪制惡性結(jié)節(jié)的列線圖預(yù)測模型，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

惡性組與良性組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、慢性肺部疾病史、家族惡性腫瘤史比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；惡性組吸煙史、既往肺部外惡性腫瘤史患者多于良性組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料對比[±s，n（%）]

表1 兩組臨床資料對比[±s，n（%）]

資料 惡性組（n=136）良性組（n=317） t/χ2值 P值年齡/歲 51.03±14.29 49.84±12.56 0.886 0.376性別 0.366 0.545女61（44.85） 152（47.95）男75（55.15） 165（52.05）體質(zhì)量指數(shù)/（kg/m2） 24.15±0.74 24.02±0.96 1.409 0.159吸煙史 7.736 0.005無88（64.71） 245（77.29）有48（35.29） 72（22.71）慢性肺部疾病史 2.080 0.354哮喘 4（2.94） 5（1.58）慢性阻塞性肺疾病 8（5.88） 25（7.89）慢性支氣管炎 5（3.68） 7（2.21）既往肺部外惡性腫瘤史 4.225 0.040無130（95.59） 314（99.05）有6（4.41） 3（0.95）家族惡性腫瘤史 0.636 0.425無131（96.32） 311（98.11）有5（3.68） 6（1.89）

2.2 兩組CT結(jié)節(jié)征象及人工智能參數(shù)比較

惡性組結(jié)節(jié)直徑、惡性概率顯著高于良性組（P＜0.05）；惡性組毛刺征、位于上葉、病灶形態(tài)不規(guī)則、空泡征表現(xiàn)顯著多于良性組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CT結(jié)節(jié)征象及人工智能參數(shù)比較[±s，n（%）]

表2 兩組CT結(jié)節(jié)征象及人工智能參數(shù)比較[±s，n（%）]

參數(shù) 惡性組（n=136）良性組（n=317） t/χ2值 P值結(jié)節(jié)類型 0.645 0.724實性結(jié)節(jié) 30（22.06） 63（19.87）亞實性結(jié)節(jié) 64（47.06） 162（51.10）磨玻璃結(jié)節(jié) 42（30.88） 92（29.02）結(jié)節(jié)直徑/mm 14.87±4.22 9.86±3.04 14.225 ＜0.001毛刺征 21.614＜0.001無55（40.44） 203（64.04）有81（59.56） 114（35.96）位于上葉 10.528 0.001否69（50.74） 212（66.88）是67（49.26） 105（33.12）病灶形態(tài) 148.191＜0.001規(guī)則 26（19.12） 253（79.81）不規(guī)則 110（80.88） 64（20.19）空泡征 82.462＜0.001無31（22.79） 219（69.09）有 105（77.21） 98（30.91）惡性概率/% 90.05±5.23 11.23±3.86 178.161＜0.001

2.3 CT征象與惡性概率診斷惡性肺結(jié)節(jié)價值

繪制臨床醫(yī)師評估的各CT征象及由CT人工智能系統(tǒng)自動獲取的惡性概率診斷惡性肺結(jié)節(jié)的ROC曲線，結(jié)果顯示，惡性概率的AUC最大，敏感度、特異性也最高，見表3。

表3 CT征象與惡性概率診斷惡性肺結(jié)節(jié)價值的ROC分析結(jié)果

2.4 2組血清腫瘤標(biāo)志物比較

惡性組Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC均顯著高于良性組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

表4 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

注：Pro-GRP：血清胃泌素釋放肽前體；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；CEA：癌胚抗原；CYFRA21-1：細(xì)胞角蛋白片段19；SCC：鱗狀細(xì)胞癌抗原。

指標(biāo) 惡性組（n=136）良性組（n=317） t值 P值Pro-GRP/（pg/mL） 79.64±20.01 30.99±8.74 36.045 ＜0.001 NSE/（ng/mL） 34.52±11.71 14.38±4.52 26.406 ＜0.001 CEA/（ng/mL） 7.94±2.55 2.24±0.46 38.421 ＜0.001 CYFRA21-1/（ng/mL） 4.87±1.29 1.90±0.53 34.756 ＜0.001 SCC/（μg/L） 5.82±1.63 1.45±0.37 45.158 ＜0.001

2.5 惡性結(jié)節(jié)的多因素分析

以惡性結(jié)節(jié)作為結(jié)局因變量（良性=0，惡性=1），以吸煙史（非吸煙=0，煙=1）、既往肺部外惡性腫瘤史（無=0，有=1）及惡性概率、Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC（均按實際值賦值）作為自變量，進行多因素分析，結(jié)果顯示，吸煙史、既往肺部外惡性腫瘤史、惡性概率、Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC均是惡性結(jié)節(jié)的相關(guān)危險因素（P＜0.05），見表5。

表5 惡性結(jié)節(jié)的多因素Logistic回歸方程分析

2.6 可視化預(yù)測模型構(gòu)建

基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果獲得的吸煙史、既往肺部外惡性腫瘤史、惡性概率、Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC相關(guān)影響因素，繪制惡性肺結(jié)節(jié)的可視化列線圖預(yù)測模型，由于吸煙史、既往肺部外惡性腫瘤史對模型結(jié)果貢獻(xiàn)小（β=0.784、1.038），故將其排除，最終繪制的列線圖如圖1所示，該列線圖預(yù)測風(fēng)險能力指數(shù)（Concordance Index，C-index）指數(shù)為0.984（95%CI：0.715～0.992），說明本研究列線圖模型具有較好的預(yù)測能力。

圖1 惡性肺結(jié)節(jié)的可視化預(yù)測模型

2.7 模型驗證

Bootstrap內(nèi)部驗證顯示，列線圖模型的校準(zhǔn)度為0.903，校正曲線與理想曲線擬合良好，模型與實際觀測結(jié)果有較好的一致性，見圖2；繪制ROC曲線顯示，該列線圖模型的AUC為0.925，敏感度為85.29%，特異性為83.91%，見圖3。

圖2 可視化預(yù)測模型的驗證

圖3 預(yù)測模型的ROC曲線評價

3 討論

良性肺結(jié)節(jié)與惡性肺結(jié)節(jié)的治療和隨訪管理方案不同，所以準(zhǔn)確對其定性意義重大。Oudkerk等[7]研究指出，吸煙、既往肺部外惡性腫瘤史是肺癌的相關(guān)危險因素，可作為篩查肺癌高危人群特征，本研究結(jié)果與之一致。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，惡性組結(jié)節(jié)直徑、毛刺征、位于上葉、病灶形態(tài)不規(guī)則、空泡征及惡性概率均高于良性組，與惡性肺結(jié)節(jié)顯著相關(guān)，提示以上表現(xiàn)可能有助于區(qū)分肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)。

結(jié)節(jié)直徑、毛刺征、位于上葉、病灶形態(tài)不規(guī)則、空泡征均屬于肺結(jié)節(jié)CT表現(xiàn)的局部特征[8]，其鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性價值既已有大量研究，如Gong等[9]研究表明，良性結(jié)節(jié)直徑、毛刺征、病灶形態(tài)不規(guī)則、空泡征均與惡性結(jié)節(jié)存在顯著差異，與本研究結(jié)果一致，證實以上特征可作為肺結(jié)節(jié)定性的參考。結(jié)節(jié)直徑可反映其生長速度、潛力，結(jié)節(jié)直徑越大則惡性概率越高。病灶形態(tài)不規(guī)則是惡性腫瘤細(xì)胞生長速度不一、局部纖維化、肺泡塌陷、肺泡內(nèi)滲出物機化導(dǎo)致的[10-11]。但Kim等[12]研究指出，毛刺征、空泡征在良性和惡性肺結(jié)節(jié)中發(fā)生率相似，在肺結(jié)節(jié)定性中未呈現(xiàn)出優(yōu)勢，本研究結(jié)論與之不同。考慮原因可能是受檢者肺結(jié)節(jié)表現(xiàn)異質(zhì)性造成的，毛刺征可見于惡性腫瘤收縮牽拉周圍的小葉，還可見于炎癥反應(yīng)、結(jié)締組織增生等；空泡征可見于未被腫瘤組織充填的含氣肺組織、腫瘤壞死后的含氣腔和破壞的肺泡腔等，還可見于擴張的小支氣管等，不同研究所納入的患者數(shù)量不同，也會影響數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果，所以僅依賴肺結(jié)節(jié)局部特征表現(xiàn)診斷價值有限。

傳統(tǒng)計算機輔助診斷系統(tǒng)是依據(jù)結(jié)節(jié)的局部特征，如位置、形態(tài)、內(nèi)部特征等，從統(tǒng)計學(xué)角度對結(jié)節(jié)性質(zhì)進行分析[13]。而本研究中CT人工智能系統(tǒng)與之不同，其無須從圖像中進行任何特征的提取，直接以深度學(xué)習(xí)法對肺結(jié)節(jié)性質(zhì)進行分析，這也是本研究另外進行結(jié)節(jié)局部特征分析的重要原因。Zhao等[14]報道指出，以深度學(xué)習(xí)法對肺結(jié)節(jié)進行定性，在診斷效能方面超越了傳統(tǒng)計算機輔助診斷系統(tǒng)。本研究所采用的CT人工智能系統(tǒng)，將系統(tǒng)中儲備的2000多個肺結(jié)節(jié)掃描數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，并通過對病理結(jié)果反復(fù)訓(xùn)練與學(xué)習(xí)，得到一個最優(yōu)訓(xùn)練模型，運用該模型對新采集的肺結(jié)節(jié)CT數(shù)據(jù)進行驗證，自動提供肺結(jié)節(jié)的惡性概率，協(xié)助放射科醫(yī)師做出診斷決策。本研究惡性組平均惡性概率達(dá)90.05%，良性組平均惡性概率僅11.23%，對臨床指示意義明確，呈現(xiàn)出優(yōu)異的評估價值。本研究ROC分析結(jié)果顯示，各單獨指標(biāo)評估惡性肺結(jié)節(jié)價值：惡性概率的AUC大于結(jié)節(jié)直徑、毛刺征、位于上葉、病灶形態(tài)不規(guī)則、空泡征，提示與臨床醫(yī)師評估各CT征象比較，CT人工智能技術(shù)判斷惡性肺結(jié)節(jié)價值較高，證實了CT人工智能技術(shù)具有應(yīng)用優(yōu)勢。但值得注意的是，單獨CT人工智能技術(shù)獲取的惡性概率診斷惡性肺結(jié)節(jié)的AUC為0.850，雖呈現(xiàn)出一定診斷價值，但仍有較大提升空間，所以應(yīng)考慮聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物使用。

Pro-GRP、NSE在小細(xì)胞肺癌中水平明顯升高，被認(rèn)為是鑒別小細(xì)胞肺癌的首選指標(biāo)，并能用于治療反應(yīng)性監(jiān)測；CEA是廣譜腫瘤標(biāo)志物，主要用于療效監(jiān)測、肺癌預(yù)后評估等；CYFRA21-1、SCC在肺癌患者中水平高于良性者及健康對照人群，尤其是對肺鱗癌診斷，呈現(xiàn)出較高的敏感度、特異性[15-16]。惡性組Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC高于良性組，與既往報道[17]一致，可作為鑒別肺結(jié)節(jié)的標(biāo)志物，提高敏感度，降低臨床漏診率。本研究基于肺結(jié)節(jié)局部CT特征、人工智能報告的惡性概率及血清腫瘤標(biāo)志物構(gòu)建了惡性肺結(jié)節(jié)的可視化預(yù)測模型，統(tǒng)計顯示，該模型C-index指數(shù)為0.984，校正曲線與理想曲線擬合良好，AUC為0.925，大于任一單一參數(shù)，敏感度為85.29%，特異性為83.91%，提示其預(yù)測能力良好。鄭慧等[18]報道，基于CT的毛刺征、空泡征等繪制了肺磨玻璃結(jié)節(jié)列線圖診斷模型，結(jié)果顯示，其C-index指數(shù)為0.828，本研究C-index指數(shù)與之相比明顯升高，原因為本研究是基于CT人工智能技術(shù)參數(shù)分析的，這一方法從大樣本量肺結(jié)節(jié)訓(xùn)練集中篩選出最優(yōu)模型，再利用最優(yōu)模型對所采集肺結(jié)節(jié)CT數(shù)據(jù)進行驗證，故診斷更可靠。鐘華等[19]報道亦采用了訓(xùn)練集和驗證集方法判斷肺結(jié)節(jié)性質(zhì)，但其按照8∶2比例，手動將有限的肺結(jié)節(jié)劃分為訓(xùn)練集（271個）和驗證集（67個），所得模型的AUC為0.850，低于本研究模型的AUC，原因與其訓(xùn)練集數(shù)量較少未篩選出最優(yōu)模型有關(guān)，再次證明本研究CT人工智能技術(shù)聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用價值較高。臨床上只要獲取了受檢者以上特征，才可能在列線圖模型中快速、直接得到患者惡性肺結(jié)節(jié)，同時避免人為主觀因素影響，減小對臨床醫(yī)師經(jīng)驗的依賴度，并能保證鑒別結(jié)果具有可靠性，呈現(xiàn)出較高的臨床實際應(yīng)用意義。雖然本研究所檢測的血清腫瘤標(biāo)志物較多，但通過一次采血即可獲得全部結(jié)果，不影響時效性，所以具有臨床可行性。但值得注意的是，聯(lián)合檢測多個血清學(xué)指標(biāo)，可能會增加患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，這也是本研究存在的不足，后續(xù)有待研發(fā)特異性、敏感度更高的標(biāo)志物，對本研究進行改進。

4 結(jié)論

基于CT人工智能技術(shù)和Pro-GRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、SCC構(gòu)建的惡性肺結(jié)節(jié)可視化預(yù)測模型，能準(zhǔn)確、便捷鑒別肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，可為臨床診療提供一定的參考依據(jù)。