《兒童結核分枝桿菌潛伏感染檢測和預防性治療》標準解讀

王澤明 申阿東

據(jù)估計，全球結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)者約17億，約占全球人口的1/4～1/3。中國是結核病高負擔國家，LTBI者約有3.5億[1-2]。盡管LTBI不具有傳染性，但存在發(fā)展為活動性結核病的風險。成人LTBI者一生中發(fā)展為活動性結核病的風險為5%～15%，5歲以下兒童和免疫力低下人群的發(fā)病風險明顯增高[3]。LTBI者成為一個巨大的活動性結核病的潛在患者庫。因此，篩查兒童LTBI，針對最有可能進展為活動性結核病的LTBI高危人群開展預防性治療，成為降低結核病發(fā)病率，實現(xiàn)終止結核病流行戰(zhàn)略目標的關鍵手段。

兒童LTBI的篩查和預防性治療策略各國不同，根據(jù)中國國情，制定適合我國兒童LTBI的診斷和預防性治療建議，有助于我國兒童結核病的管理。故此，中國防癆協(xié)會組織兒科和結核病領域專家，基于國內(nèi)外兒童LTBI的診治進展和臨床經(jīng)驗，在參考相關指南的基礎上制定了《T/CHATA 015-2021兒童結核分枝桿菌潛伏感染檢測和預防性治療》標準。本標準重點介紹了兒童LTBI的篩查對象、檢測方法、診斷標準、預防性治療對象、預防性治療方案及預防性治療對象管理，旨在提高兒科醫(yī)生和結核病診療人員對兒童LTBI的認識，規(guī)范兒童LTBI的管理。

一、標準適用范圍

該標準涉及的目標人群為<18歲LTBI兒童。LTBI定義為機體對結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)抗原刺激可產(chǎn)生持續(xù)的免疫應答，但無任何活動性結核病的臨床證據(jù)。該標準適用于各級兒童醫(yī)院、結核病定點醫(yī)療機構、綜合醫(yī)院兒科、疾病預防控制中心等機構，適用對象為臨床兒科醫(yī)師及結核病預防、診治、護理等相關人員。

二、LTBI篩查重點人群

患兒多由與結核病患者接觸致感染MTB，而感染MTB后是否進展為結核病，取決于自身的免疫狀態(tài)和初次感染時間[3]。因此，本標準建議有已知MTB暴露史和免疫狀態(tài)受損兒童為LTBI篩查的重點人群。

1.與病原學陽性活動性肺結核患者密切接觸的兒童：兒童發(fā)生LTBI的風險與接觸活動性結核病患者密切程度、結核病患者的傳染性、兒童年齡呈明顯相關性。與病原學確診肺結核患者[生物樣本(如痰液和支氣管肺泡灌洗液)抗酸桿菌染色鏡檢，或MTB培養(yǎng)，或分子生物學檢測MTB核酸(如GeneXpert MTB/RIF檢測)陽性患者]機會性接觸15～20 min即可致LTBI和活動性肺結核發(fā)病可能，而且與活動性肺結核患者密切接觸后，兒童發(fā)生MTB感染的風險明顯高于成人，且年齡越小，其感染MTB后發(fā)病風險越高。兒童初次感染MTB后的1～2年內(nèi)為進展至活動性結核病的高發(fā)時間，尤其是前6個月。有密切接觸史的兒童潛伏感染率是無接觸史的3.79倍。因此，應重視兒童肺結核密切接觸史的問詢，重點篩查與活動性肺結核確診患者或肺部有空洞的臨床診斷患者，以及有咳嗽、咳痰癥狀的臨床診斷患者的密切接觸者。篩查人群包括在肺結核患者診斷前3個月至開始治療后14 d內(nèi)，與其共同生活的家人或同班級、同宿舍的同學，或在其他密閉空間與其直接接觸連續(xù)8 h及以上，或與其接觸時間累計達到或超過40 h的患兒。標準建議對具有與病原學確診活動性肺結核密切接觸史的兒童，尤其是年齡<5歲兒童，均須盡早啟動LTBI篩查及臨床評估。

2.免疫功能抑制的兒童：免疫功能抑制是LTBI及結核病發(fā)病的高危因素。引起免疫功能抑制的因素包括HIV感染、嚴重營養(yǎng)不良、原發(fā)免疫缺陷病、自身免疫性疾病、重大血液系統(tǒng)疾病(如白血病，再生障礙性貧血)、惡性腫瘤、糖皮質激素或免疫抑制劑使用、生物制劑(主要是腫瘤壞死因子抑制劑，但除外不影響機體免疫功能的生物制劑，如抗IgE抗體)使用、準備器官移植或骨髓移植、腎功能不全需要血液透析等。

HIV感染者是LTBI進展為活動性結核病風險最高的人群，其風險為無HIV感染者的21倍[2]。接受抗HIV治療雖可降低結核病發(fā)病風險，但發(fā)病率仍為普通人群的2倍[4]。嚴重營養(yǎng)不良兒童室內(nèi)暴露后感染MTB風險增加。自身免疫性疾病、原發(fā)免疫缺陷病、惡性腫瘤等免疫功能受損患者，因其自身免疫功能受損或接受免疫抑制劑治療，增加了LTBI發(fā)展為活動性結核病的風險。如應用糖皮質激素治療類風濕性關節(jié)炎患者結核病的發(fā)病率(18%)明顯高于對照組(8%)，其發(fā)生活動性結核病的相對危險度為2.4[5]。應用生物制劑(如腫瘤壞死因子-α拮抗劑)治療可明顯提高LTBI和活動性結核病的發(fā)病風險[6]。惡性腫瘤、自身免疫性疾病、器官移植等接受免疫抑制劑或生物制劑治療可降低免疫功能，增加兒童LTBI發(fā)展為活動性結核病風險。因此，對免疫功能抑制兒童進行LTBI篩查和臨床評估尤為必要。本標準建議凡具有上述高風險的兒童均要進行LTBI篩查及結核病評估。

三、LTBI的篩查方法

機體感染MTB 后淋巴細胞致敏，2～8 周可出現(xiàn)遲發(fā)型變態(tài)反應。由于LTBI組織MTB載量低，故LTBI診斷多依賴于尋找細胞對MTB抗原刺激免疫反應的證據(jù)。皮膚試驗利用皮膚注射結核菌素，局部可產(chǎn)生變態(tài)反應，以明確是否感染MTB，包括傳統(tǒng)的結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)和基于早期分泌抗原靶6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)的皮膚試驗。γ-干擾素釋放試驗(interferon-γ release assays，IGRA)則基于MTB特異性抗原ESAT-6和CFP-10蛋白刺激致敏的淋巴細胞，檢測其分泌γ-干擾素釋放水平明確是否感染MTB。二者均為臨床判斷感染MTB的常用方法。任何一種達到判定LTBI的標準即可診斷。然而，兩類方法均易受受試者年齡和免疫狀態(tài)等因素影響，其結果陰性不能盲目除外MTB感染，應結合患兒自身情況解讀。本標準對TST結果進行了分層建議：對于已接種卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)且未發(fā)現(xiàn)免疫功能低下或抑制的兒童，硬結平均直徑≥10 mm判定為陽性；已接種BCG但有免疫功能低下或抑制的兒童、與活動性肺結核患者有密切接觸的5歲以下兒童，以及未接種BCG兒童，其硬結平均直徑≥5 mm判定為陽性；如所有兒童注射局部出現(xiàn)雙圈、水皰、壞死、淋巴管炎等強反應均視為陽性。基于ESAT-6和CFP-10蛋白的皮膚試驗以紅暈或硬結大者為準，反應平均直徑≥5 mm為陽性。

因TST具有低成本和易操作特點，至今仍作為LTBI診斷的重要方法。但由于TST所用抗原純蛋白衍生物與MTB、環(huán)境分枝桿菌及BCG存在共同抗原，TST檢測結果易受接種BCG的影響。TST和IGRA均可診斷LTBI，Meta分析發(fā)現(xiàn)IGRA在低風險及BCG接種人群中的特異度及合并HIV感染者中敏感度高于前者[7]。在免疫功能正常或免疫功能低下人群中，均可出現(xiàn)TST和IGRA結果不一致的情形。解讀時需注意：(1)在未接種BCG的人群中，TST和IGRA的總體相關性高[8-9]；而在BCG接種率較高的人群中，IGRA和TST的一致性較低。臨床常見到TST陽性而IGRA陰性，這可能是BCG誘導的結核菌素反應或非結核分枝桿菌感染所致。因此，臨床僅是TST陽性結果，需除外BCG接種影響或非結核分枝桿菌感染后考慮LTBI。(2)免疫功能抑制或低下人群(自身免疫性疾病、原發(fā)免疫缺陷病和免疫抑制劑使用者)及小于5歲兒童，由于細胞免疫功能受損或發(fā)育不健全，TST和IGRA均產(chǎn)生陰性結果的概率較高，或TST陽性而IGRA陰性，或IGRA陽性而TST陰性。對處于結核病高風險環(huán)境的免疫功能受損患兒，TST陽性應考慮具有臨床意義。聯(lián)合使用TST和IGRA可能更為合理[10]。本標準建議：對于免疫功能抑制或低下兒童，可聯(lián)合使用兩類方法，以提高檢測敏感度。另外，近期TST和IGRA檢測由陰性轉陽性可作為開始抗結核預防性治療的重要依據(jù)。與TST相比，IGRA更容易識別從陰性到陽性的轉化。因此，臨床需要謹慎解釋LTBI檢測的結果。對于免疫功能抑制且TST或IGRA檢測陰性的兒童，本標準建議在免疫功能好轉或者免疫抑制劑減量后復查。

四、LTBI的診斷

LTBI本質為MTB感染后持續(xù)的免疫應答，但無任何活動性結核病的臨床證據(jù)。目前，尚無LTBI診斷金標準。因此，本標準建議診斷LTBI需滿足兩個要素：(1)MTB感染：皮膚試驗陽性(除外環(huán)境分枝桿菌感染及BCG接種)或IGRA陽性；(2)除外活動性結核病。

五、抗結核預防性治療人群

抗結核預防性治療是針對LTBI者中最有可能發(fā)展為活動性結核病者給予治療，防止結核病的發(fā)生。在給予LTBI者抗結核預防性治療前，均應除外活動性結核病。有家庭結核病密切接觸史者、<5歲者，以及免疫功能受損或抑制者是LTBI進展為活動性結核病的高風險人群。本標準推薦對具有結核病發(fā)病高風險人群進行抗結核預防性治療，并根據(jù)人群特點分層推薦。

1.與病原學陽性活動性肺結核密切接觸者：(1)<5 歲LTBI兒童，其發(fā)病風險是5～15歲兒童的4倍,是>15歲兒童的3倍。此外，<5歲LTBI兒童發(fā)病快，患重癥和全身播散性疾病的風險最大，發(fā)病率和死亡率高。因此，<5歲兒童，不論皮膚試驗和IGRA檢測結果是陽性、陰性或未做，本標準均強烈建議給予抗結核預防性治療，其中，包括患活動性結核病的母親娩出的新生兒，且排除活動性結核病。(2)盡管≥5歲LTBI兒童發(fā)病的風險低于<5歲LTBI兒童，但對于所有與病原學陽性活動性肺結核密切接觸者，均較非LTBI者有更高的發(fā)展為活動性結核病的風險。故此，對于≥5歲確診LTBI兒童，本標準建議進行抗結核預防性治療。這兩項推薦建議適用于HIV陰性和HIV陽性兒童。

2.與病原學陰性活動性肺結核密切接觸或無明確肺結核患者接觸史的兒童：(1)經(jīng)皮膚試驗或IGRA確診<5歲LTBI者，本標準建議進行抗結核預防性治療；(2)由于TST所用抗原與BCG抗原存在交叉反應，且結核菌素反應可能會持續(xù)10～15年，所以本標準建議≥5歲兒童，若采用TST檢測，硬結平均直徑≥15 mm或注射局部出現(xiàn)雙圈、水皰、壞死、淋巴管炎者，給予抗結核預防性治療。其他盡管采取自愿原則進行抗結核預防性治療，但預防性治療利仍大于弊。病原學陰性可能是與MTB培養(yǎng)和抗酸桿菌染色鏡檢陽性率低有關，故與該人群接觸的兒童仍存在被感染及發(fā)病的風險。因此，≥5歲IGRA陽性明確LTBI者，本標準建議亦可作為抗結核預防性治療的指征。如符合治療指征但因故未接受治療者，本標準建議在LTBI確診后3、6、12、24個月定期隨訪。

3.免疫功能抑制的LTBI兒童：2018年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)關于LTBI指南基于證據(jù)等級強調(diào)≥1歲的HIV感染者，無論是否具有活動性肺結核患者接觸史，均應給予抗結核預防性治療；<1歲的HIV感染嬰兒，有活動性肺結核患者密切接觸史者，也應給予抗結核預防性治療。其他存在免疫功能受損或抑制、準備進行器官或骨髓移植、腎功能不全血液透析、使用生物制劑的兒童中診斷為LTBI者，也應給予抗結核預防性治療，以免其發(fā)展為嚴重的活動性結核病[2]。上述人群從LTBI發(fā)展為活動性結核病的風險增加。如HIV感染的人群感染MTB后其發(fā)病風險分別是健康人群的50～110倍；移植患者感染MTB后其發(fā)病風險是健康人群的20～74倍；使用生物制劑尤其是腫瘤壞死因子-α拮抗劑者感染MTB后其發(fā)病風險是健康人群的9倍。給予抗結核預防性治療可降低疾病進展風險。因此，存在免疫抑制風險的LTBI兒童，本標準建議盡早進行抗結核預防性治療。

六、抗結核預防性治療方案的選擇

基于有效性、安全性、依從性，結合我國和WHO相關指南，本標準推薦了LTBI兒童的抗結核預防性治療方案為異煙肼(isoniazid，INH，H)和利福平(rifampicin，RFP，R)的單藥或聯(lián)合用藥方案，包括INH單用6或9個月(6H或9H)、RFP單用3～4個月(3～4R)、INH和RFP聯(lián)合使用3～4個月(3～4H-R)。這些方案治療LTBI均是有效的，且不受HIV感染狀態(tài)影響[11]。在2020年WHO指南中，將3～4H-R方案修訂為3H-R，3～4R方案修訂為4R[12]。隨著利福噴丁(rifapentine，Rft)應用數(shù)據(jù)的報道[13-16]，本標準將INH和Rft聯(lián)合應用3個月(3H-Rft)每周2次的方案作為5歲以上LTBI兒童的抗結核預防性治療方案。

目前，INH 和RFP是抗結核預防性治療的經(jīng)典藥物。一項Meta分析顯示，INH預防性治療后LTBI兒童結核病發(fā)病風險下降59‰[17]。另一項Meta分析顯示，預防性治療可明顯減少4月齡以上LTBI兒童的結核病發(fā)病率(RR=0.41，P<0.001)[18]。在疑似INH耐藥的情況下可考慮RFP作為替代方案。另一項對LTBI者預防性治療的隨機對照研究顯示，療程3～4個月的含有RFP方案對LTBI者進行預防性治療的療效優(yōu)于INH單藥，可作為INH單藥的替代方案[19]。3～4H-R和3H-Rft 是短療程聯(lián)合治療方案，其中，3H-R和4H-R相比，結核病發(fā)病率和患者治療依從性差異均無統(tǒng)計學意義；但比9H方案發(fā)病率低且依從性好。3H-Rft 與9H相比，其結核病累積發(fā)病率低(0.19%vs. 0.43%)，療程完成率高(82.1%vs. 69.0%)，藥物相關肝毒性發(fā)生率低(0.4%vs. 2.7%)[20]。在2～17歲LTBI兒童中，3H-Rft治療方案完成率同樣明顯高于9H治療方案(88.0%vs. 80.9%，P=0.003)，但藥物不良反應發(fā)生率較9H方案稍高(1.7%vs. 0.5%)[21]。因此，考慮到患者治療依從性和藥物不良反應發(fā)生率，本標準推薦優(yōu)先選用短療程治療方案。對于傳染源為耐藥結核病的LTBI 兒童，應根據(jù)傳染源病例的藥物敏感性試驗結果來制定方案。對于合并HIV感染的LTBI兒童，由于利福霉素類抗生素與抗逆轉錄病毒藥物之間存在相互作用，本標準推薦應用6H或9H治療方案；在結核病高發(fā)地區(qū)，≥10歲的合并HIV感染的LTBI兒童，建議療程延長至36個月。對于使用免疫抑制劑或生物制劑的LTBI兒童預防性治療完成后，因其他疾病或疾病復發(fā)需再次接受免疫抑制劑和生物制劑治療時，如在此期間無明確活動性肺結核暴露史，則無需再次給予抗結核預防性治療。

七、總結

兒童LTBI的管理需多維度齊抓共管。應加大LTBI的科普宣傳力度，提高公眾對兒童LTBI的認識，增加患兒治療依從性；加強治療過程中對LTBI兒童治療療程、服藥依從性及藥物不良反應等問題的密切隨訪，定期評估臨床療效，以除外發(fā)展為活動性結核病和調(diào)整抗結核預防性治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻王澤明：起草文章；申阿東：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱