《兒童中樞神經系統結核的診斷》團體標準解讀

王澤明 申阿東

據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)報告估計，全球新發兒童結核病患者約116.6萬例，占全球新發結核病患者的11%。而兒童中樞神經系統結核(central nervous system tuberculosis，CNSTB)，尤其是結核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是肺外結核最嚴重的類型，嚴重危害兒童健康，給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔[1-2]。全球每年新發TBM患者約10萬例，多見于5歲以下兒童[2-3]。未經治療的TBM患兒大多數會病亡，經積極治療后，病亡率可降至20%。即使是存活的患兒，神經系統后遺癥發生率亦高達53.9%[4-11]。兒童CNSTB的早期診斷是合理治療、降低病亡率和改善預后的關鍵。

兒童和青少年結核病既往易被忽視[12-13]，而近年來，其嚴峻形勢逐漸得到關注，WHO將控制兒童結核病作為傳染病防控和全球努力的重點，并提出“爭取實現兒童結核零死亡”的目標，以終止兒童和青少年結核病[14-15]。

目前，世界范圍內關于兒童CNSTB或TBM的診療指南很少，僅2009年英國傳染病協會頒布了《成人或兒童中樞神經系統結核的診斷與治療指南》(簡稱《英國指南》)[16]，但距今已有10余年。因此，亟需制定我國兒童CNSTB的診斷規范。我國作為結核病高負擔國家，始終致力于兒童結核病的防控。為了提高兒科醫師和結核病診療人員對兒童CNSTB的早期識別，建立我國兒童CNSTB的診斷標準，在參考國外兒童TBM診斷相關文獻的基礎上，結合國內外的診斷進展和臨床經驗，中國防癆協會參照《GB/T 1.1—2020標準化工作導則》，于2022年9月8日編寫了《兒童中樞神經系統結核的診斷》團體標準[17](簡稱《標準》)。

《標準》作為首次針對我國CNSTB患兒的指導性文件，主要聚焦于兒童CNSTB的早期識別和診斷，重點介紹了兒童CNSTB的流行病學史、臨床表現、影像學特點、實驗室檢測技術、診斷依據及臨床分期。最后總結并推薦了兒童CNSTB的診斷標準及診斷流程。為了更好地理解和執行該標準，筆者對其進行深入解讀，以更好地幫助臨床兒科醫師及結核病診療人員早期識別兒童CNSTB，加強兒童CNSTB的規范性診斷。

標準適用范圍

《標準》涉及的目標人群為小于18歲的CNSTB兒童。CNSTB定義為由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)通過血液或鄰近結核病灶侵入蛛網膜下腔，引起的軟腦膜和蛛網膜炎癥，進而累及腦神經、腦實質、腦血管和脊髓的病變。該標準適用于各級兒童醫院、結核病定點醫療機構、綜合醫院兒科、疾病預防控制中心等機構，適用對象為臨床兒科醫師、結核病預防/診治/護理等相關人員。

兒童CNSTB的診斷原則

兒童CNSTB主要表現為結核病全身中毒癥狀和神經系統受損癥狀，這些癥狀缺乏特異性。嬰幼兒中樞神經系統癥狀多不典型，加之兒童MTB檢出率低，導致早期識別困難，延遲診斷和治療。確診時，患兒多處于CNSTB的中晚期，預后較差[10, 18-19]。因此，為了提高兒童CNSTB早期識別率，《標準》推薦：綜合患兒流行病學史、臨床表現、影像學、腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)及免疫學特點，建立CNSTB多維度的臨床診斷評分系統。根據分值，首先將懷疑為CNSTB的患兒劃分為臨床疑似和臨床診斷病例。然后依據病原學(包括細菌學、分子生物學及病理學)特征進一步診斷為CNSTB確診病例(圖1)，盡早實現CNSTB患兒的精準分層管理，改善預后。

兒童CNSTB診斷流程

一、CNSTB多維度臨床診斷評分系統

該評分系統主要用于兒童TBM的診斷。兒童TBM和其他類型的CNSTB有相似的臨床表現，因此，《標準》建議該評分系統可用于CNSTB的初始診斷。評分系統包含接觸史及臨床表現、腦脊液檢查、頭顱影像學檢查及其他部位結核感染證據4個部分，共計20條，合計20分。見表1。

表1 中樞神經系統結核的臨床診斷評分系統[17]

(一)接觸史及臨床表現

本部分包含6條，涉及接觸史(2分)、結核中毒癥狀(2分)及臨床癥狀持續時間(4分)、神經系統癥狀(3條，共3分)。最高評分6分，占比為30%。

圖1 兒童中樞神經系統結核診斷流程圖[17]

1. 接觸史：有結核病高風險地區旅居史、1年內與傳染性結核病患者密切接觸史[10]是CNSTB的危險因素。由于嬰幼兒免疫系統和中樞神經系統發育不成熟，易從結核分枝桿菌潛伏感染狀態發展為活動性結核病，其中2歲以下兒童更易進展為TBM或粟粒型肺結核。有研究表明，<2歲的嬰幼兒暴露后，其肺結核發病率為30%～40%，TBM或粟粒型肺結核發病率為10%～20%，且暴露后4個月內發病風險最高[20]。約49%的TBM患兒有肺結核接觸史[21]。因此，明確近期(1年內)肺結核密切接觸史有助于兒童CNSTB的早期診斷。

卡介苗(bacille Calmette-Guérin，BCG)接種是預防結核病的有效措施，尤其是TBM，未接種BCG是CNSTB的危險因素。全球病例對照薈萃分析表明，新生兒期接種BCG對于預防5歲以下兒童TBM和粟粒型肺結核的保護率為60%～80%[22-23]。

因此，在臨床實踐中，對于懷疑為CNSTB的兒童，《標準》和《英國指南》均建議首先明確是否存在高危因素。CNSTB高危因素指1年內與傳染性結核病患者密切接觸或結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)/外周血γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assay，IGRA)陽性者(僅限于<10歲兒童)、未接種BCG兒童、人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染或免疫功能受損等。

2. 臨床表現：根據病情進展，<18歲兒童CNSTB可分為前驅期(早期)、腦膜刺激征期(中期)、昏迷期(晚期)[16]。然而，<3歲嬰幼兒CNSTB分期不明顯，前驅期短暫或缺如。

CNSTB早期主要表現為低熱、食欲減退、體質量減輕或不增加、盜汗、乏力、持續咳嗽(≥2周)等非特異性癥狀，難以與其他腦膜炎鑒別[24]。因此，《標準》和《英國指南》強調癥狀持續5 d以上具有CNSTB提示意義(可評4分)。前驅期患兒通常神志清楚，無腦膜炎表現或局灶性神經系統癥狀，但少數患兒可有急性腦膜炎表現。此外，嬰幼兒和年長兒癥狀存在差異。前者表現為納差、嗜睡、生長發育遲緩；后者表現為輕微頭痛，以及行為異常及少言、精神萎靡、煩躁、易怒等性格改變。在此期內，如有肺結核或肺外結核證據將有助于診斷CNSTB。

中期持續1～2周。表現為意識障礙、腦膜刺激征陽性、顱內壓增高[劇烈頭痛(年長兒)、前囟飽滿或膨隆(嬰兒)、噴射性嘔吐、血壓升高等]、顱神經(以面、外展、動眼和視神經多見)功能障礙(如面神經癱瘓、眼球運動障礙)及其他局灶性神經功能損傷(如單癱、偏癱、失語等)。脊髓受累可出現神經根痛、受損平面以下傳導束型感覺障礙，伴運動障礙、尿便障礙及自主神經功能障礙(感覺過敏、體溫調節障礙、呼吸異常、循環障礙等)。腦實質受損可出現肌張力增高、癇樣發作、癱瘓、去大腦強直、去皮質強直、手足徐動、震顫、舞蹈樣運動等。

晚期持續1～3周。此期腦神經、脊神經和腦實質損傷進一步加重，出現角弓反張、去大腦或去皮質強直、腦性低鈉血癥、頻繁強直性或陣攣性驚厥、腦積水及重度顱內高壓。嚴重者出現腦疝、昏迷，甚至死亡。

(4) 心房顫動:新發心房顫動患者，不可僅因基線cTn升高和新發ST段壓低診斷為2型心肌梗死。在這種情況下，顯著的臨床缺血癥狀、缺血癥狀與心房顫動發作順序、cTn的動態變化和影像學/血管造影檢查結果，都可為心肌梗死提供診斷線索。但是，如果沒有明確的臨床缺血癥狀，cTn升高的原因仍需歸咎于心肌損傷。

CNSTB早期癥狀不典型，而中樞神經系統受損癥狀多出現在疾病中晚期，為CNSTB的早期診斷帶來一定困難。因此，《標準》提高了早期癥狀及持續時間的分值，有助于早期識別CNSTB。推薦對懷疑為CNSTB的患兒評估是否存在疑似癥狀和體征。對于有高危因素或疑似癥狀的患兒，盡早行CSF、中樞神經系統影像學及病原學檢查。

(二)CSF檢查

CSF檢查有助于CNSTB的診斷和除外其他疾病，如化膿性腦膜炎、病毒性腦膜腦炎、隱球菌性腦膜炎、腦型瘧疾、寄生蟲性腦膜炎、嗜酸性粒細胞增多性腦膜炎、弓形體腦病等。《標準》將CSF常規檢查的外觀透明、細胞數輕度升高[(10～500)×106/L]、淋巴細胞占比>50%及生化的蛋白質>1 g/L、葡萄糖降低(<2.2 mmol/L或低于血糖的50%)5條作為CNSTB的診斷評分標準。每條記1分，最高得分4分，占比為20%。

《標準》推薦懷疑為CNSTB的患兒行CSF檢測，同時完成血糖測定。但亦存在非典型的CSF改變，葡萄糖、蛋白質、細胞計數均可正常，或以中性粒細胞占優勢[25-26]。

MTB感染相關試驗，如TST、IGRA陽性可提示患兒既往感染MTB，但無法區分結核分枝桿菌潛伏感染和活動性結核病，目前尚缺少通過IGRA檢測CSF診斷兒童CNSTB的效能研究。《英國指南》不推薦IGRA用于診斷兒童CNSTB，臨床評分系統中亦未納入CSF的IGRA檢測。但2020年研究發現，在兒童TBM的臨床診斷中，血液標本IGRA的敏感度為70%～80%[9]；成人TBM中，血液和CSF標本的敏感度相似，分別為78%和77%；特異度分別為61%和88%[27]，提示其在兒童CNSTB早期診斷中可能具有良好的補充和輔助診斷價值。因此，《標準》建議對于證據不足的懷疑為CNSTB的患兒，可行外周血和CSF的IGRA檢測。

(三)頭顱影像學檢查

頭顱影像學檢查如CT和MRI是實現CNSTB患兒早期診斷、病灶定位、評估血管病變、評估手術適應證及監測療效的重要手段。CNSTB影像學的典型病變為基底腦膜強化、腦積水(交通性或非交通性)及腦梗死等，其中基底腦膜強化和交通性腦積水最常見[28]。兒童腦積水約占80%，基底腦膜強化約占75%；而青少年腦積水約占45%，基底腦膜強化占8%～34%，腦梗死占8%～44%，結核瘤占8%～31%。但約1/3的早期CNSTB患兒CT掃描可無異常改變[29]。基底腦膜強化、腦梗死和腦積水結合診斷兒童CNSTB的特異度為100%；其中基底腦膜強化是最敏感的特征(89%)。

MRI在發現腦膜強化和腦梗死、腦結核瘤，尤其是腦干病變方面優于CT掃描，能觀察到CT掃描不能或不易觀察的部位，如視交叉、顱底腦池、腦干、顱神經、顳極等的病變；可顯示更多數目的腦膜結節，以及環狀、條狀及片狀強化、較早期或較小的病變，如腦實質內粟粒結節和小梗死灶。MRI有助于CNSTB的早期診斷，但因與弓形蟲、巨細胞病毒、隱球菌性腦膜炎的MRI表現相似，臨床應注意與該類疾病鑒別[26]。此外，顱內動靜脈造影、顱內動靜脈核磁增強掃描可用于評估顱內血管受累情況。脊髓(胸椎多見)受累，MRI可表現為骨髓水腫、椎管狹窄、脊髓或神經根受壓等，這些表現未納入臨床評分標準，需臨床醫師關注。對于懷疑為CNSTB的患兒，《標準》和《英國指南》均推薦在治療前或治療后48 h內行頭顱MRI或CT檢查，有條件者可行增強CT/增強MRI+顱內血管成像檢查。《標準》將基底腦膜強化、結核瘤、造影前CT發現基底池高密度、腦積水和腦梗死5條作為診斷標準。前3條特異度高，每條計2分，后2條每條計1分，最高計6分，占比為30%。

中樞神經系統外影像學檢查(X線、CT、MRI、超聲)可發現肺、骨、淋巴結等其他部位結核病灶，有助于CNSTB的診斷。《英國指南》推薦懷疑為CNSTB的患兒行肺部X線檢查。《標準》建議懷疑為CNSTB的患兒不僅應行肺部X線檢查，還應行中樞神經系統外其他部位的影像學檢查。如發現肺部或其他系統結核，每條可計2分。此外，如CSF外標本(痰液、淋巴結、胃液、尿液、血液等)病原學陽性(包括抗酸桿菌染色或培養、分子生物學檢查)和粟粒型肺結核將有助于CNSTB的診斷，每條可計4分。本部分包含4條，最高計4分，占比為20%。

二、兒童CNSTB的臨床診斷

《標準》更強調CNSTB的早期臨床診斷。對于懷疑為CNSTB的患兒，在無其他中樞神經系統疾病證據且未獲得CSF病原學陽性結果的情況下，《標準》建議，需要參照表1對其進行詳細評估。如總評分為6～9分(無頭顱影像學結果)或6～11分(有頭顱影像學結果)可診斷為臨床疑似CNSTB；如總評分≥10分(無頭顱影像學結果)或≥12分(有頭顱影像學結果)可診斷為臨床診斷CNSTB。但需要有MTB感染中樞神經系統的直接證據，即總評分中至少2分來自腦脊液或頭顱影像學評分。評分系統將評價條目量化，促進了標準的可操作性和客觀性。

三、兒童CNSTB的確診

《標準》凸顯了CNS直接病原學檢測在診斷CNSTB中的價值。《標準》推薦具有CNSTB臨床表現的疑似CNSTB患兒，只要直接病原學檢測陽性即可確診。直接病原學證據包括CSF鏡檢(除外非結核分枝桿菌感染)、培養(證實為MTB)及分子生物學檢測陽性，中樞神經系統病變組織鏡檢及分子生物學檢測陽性(圖1)。

1. 涂片和培養：因抗結核治療可降低MTB檢出率，《標準》推薦對于疑似CNSTB患兒，盡量在臨床抗結核治療前行病原學檢測。標本首選CSF，其他可選痰液、淋巴結、胃液、尿液、血液等。病原學檢測主要包含細菌學、分子生物學和病理學檢測。CSF細菌學檢測主要為CSF涂片和培養。兒童CSF中MTB載量低，CSF細菌學檢測敏感度較低，且CSF培養耗時長，限制了其在CNSTB早期診斷中的應用。然而，作為診斷金標準的MTB培養及菌種鑒定可提供詳細的藥物敏感性相關信息。CSF涂片獲取結果快，但除MTB外，非結核分枝桿菌感染及卡介苗病涂片抗酸染色也可為陽性。《標準》建議，CSF涂片抗酸染色鏡檢為陽性，結合臨床表現，在除外相關感染后也可作為確診CNSTB的標準之一。

2. 分子生物學檢測：GeneXpert MTB/RIF、二代測序(next-generation sequencing，NGS)等分子生物學技術具有快速、敏感、特異的特點，目前已作為TBM的確診依據[30-31]。對TBM患兒的CSF進行GeneXpert MTB/RIF檢測，診斷的敏感度為26%～50%，高于CSF培養[32]；特異度為100%[33-34]，此外，還可提供利福平耐藥相關信息。《標準》和《英國指南》均推薦對疑似CNSTB患兒的CSF行GeneXpert MTB/RIF檢測；WHO[35]推薦，在對兒童TBM進行初始診斷時，對CSF的GeneXpert MTB/RIF檢測優先于抗酸染色鏡檢和分枝桿菌培養。目前，通過CSF進行NGS診斷兒童TBM的研究有限。在成人TBM中，NGS的敏感度為59%～84%，特異度為100%[36-37]，提示其敏感度高于GeneXpert MTB/RIF，具有較好的臨床應用前景[38]。但其價格昂貴，《標準》尚未推薦NGS用于兒童CNSTB的常規檢測，可作為診斷困難患兒的補充手段。由于兒童CNSTB的CSF細菌載量低，當其抗酸染色和分枝桿菌培養，以及核酸擴增技術檢測結果為陰性時，均不可排除CNSTB的診斷。

3. 組織病理學檢測：MTB引起的慢性感染，可引發細胞免疫反應和Ⅳ型變態反應，出現巨噬細胞浸潤、結核結節及干酪樣壞死等特殊病理變化。因取材困難，《標準》建議，組織病理學檢測不作為兒童CNSTB的常規檢測，僅作為診斷困難患兒的輔助檢查。可在外科手術或尸檢時留取組織標本，行病理學、抗酸染色和分子生物學檢測，病理學檢查符合結核病病理學改變+抗酸染色陽性/病理分子生物學檢測陽性方具有診斷價值。

四、明確兒童CNSTB感染灶

《標準》建議診斷CNSTB后，應依據臨床表現和影像學檢查結果確定結核病灶位置。CNSTB分為TBM、結核性腦炎、結核性腦膜腦炎、結核性腦脊髓膜炎和結核性脊髓炎。

總 結

相較《英國指南》，《標準》基于我國國情，結合新證據，專門針對懷疑為CNSTB的兒童，提供了較為完整、分層、量化、客觀的分級診斷體系，凸顯了病原檢測在兒童CNSTB診斷中的重要性。《標準》推薦無病原學結果時，可臨床診斷為CNSTB，以實現兒童CNSTB的早期識別和治療；當獲得病原學陽性結果后，可進一步確診CNSTB；診斷CNSTB后盡早明確其臨床分期，便于精準治療、評估病情及預后。然而，《標準》未對特殊兒童群體進行說明，如癥狀不典型或缺如的新生兒、合并HIV感染的免疫功能受損及耐藥兒童等。此外，尚缺乏通過分子生物學檢測CSF在兒童CNSTB中診斷價值的高質量證據，這些可在未來更新版標準中進一步優化。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻王澤明：起草文章；申阿東：對文章的知識性內容作批評性審閱