高劑量莫西沙星短程方案對利福平耐藥肺結核的療效及適用性研究

任斐 馬進寶 李榮 楊翰 楊虹 武延琴 楊新軍 黨麗云

目前，耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)和利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB)仍然是全球結核病控制工作面臨的嚴峻問題。既往MDR/RR-TB的治療常需使用18～24個月長療程方案治療，雖經多年努力但治療成功率始終徘徊不前[1]。2010年，Van Deun[2]首次報道在孟加拉國開展的9個月短程化療方案的治療成功率達87.8%，點燃了世界各國縮短治療療程的探索之路。隨后，世界衛生組織于2016年推薦了基于孟加拉國方案的RR-TB短程化療方案——4～6Km-Mfx-Cfz-Pto-Z-E-H/5Mfx-Cfz-Z-E[3](Km：卡那霉素，Mfx：莫西沙星，Cfz：氯法齊明，Pto：乙硫異煙胺，Z：乙胺丁醇，E：吡嗪酰胺，H：異煙肼)，并在2019年整合版指南中建議將卡那霉素替換為阿米卡星。我國也在2019年《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[4]中推薦符合條件的新診斷RR-TB患者使用含阿米卡星和高劑量莫西沙星的短程方案(以下簡稱為“高劑量莫西沙星短程方案”)，即4～6Am-Mfx-Pto-Cfz-Z-H高劑量-E/5Mfx-Cfz-Z-E(Am：阿米卡星)。該方案具有費用低廉、療程短、治療成功率高等優勢，但也存在針劑注射不便、患者丟失率較高等不足，雖然貝達喹啉替代針劑的短程方案也獲得成功并得到指南推薦[5]，但受限于貝達喹啉費用昂貴，高劑量莫西沙星短程方案在我國仍不失為一種合理有效的選擇方案。鑒于我國使用短程方案經驗不多、相關報道較少[6]、很多臨床工作者對該方案在我國相關人群中使用的效果及適用性存有疑慮，筆者回顧性分析西安市胸科醫院使用高劑量莫西沙星短程方案治療的利福平耐藥肺結核(RR-PTB)患者的療效和安全性，以及制約其臨床應用的相關因素，為臨床應用提供經驗和依據。

資料和方法

一、研究對象

采用回顧性研究方法，從醫院電子病歷系統中收集2020年1月至2021年6月就診于西安市胸科醫院新診斷為RR-PTB的272例患者臨床資料，包括患者性別、年齡、身高、體質量、合并疾病(糖尿病、支氣管結核、淋巴結結核)、痰涂片抗酸桿菌染色鏡檢結果、氟喹諾酮類藥物耐藥情況、二線注射劑抗結核藥物耐藥情況、胸部病灶空洞情況、抗結核方案及治療結局等。其中，完成療程且有治療結局者154例，將27例使用高劑量莫西沙星短程方案的患者作為觀察組，將127例使用長療程治療方案的患者作為對照組；兩組患者在年齡、體質量指數、性別、影像學、合并疾病等方面的差異均無統計學意義，但觀察組中初治和氟喹諾酮類藥物敏感與對照組的差異均有統計學意義。具體見表1。

表1 不同臨床特征在兩組患者中的分布

續表1

二、研究方法

比較兩組患者治療結局和不良事件的發生率，并對245例未使用高劑量莫西沙星短程方案的原因進行分析。

1.相關定義：(1)RR-TB：結核病患者感染的結核分枝桿菌經體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實對利福平耐藥；(2)MDR-TB：結核病患者感染結核分枝桿菌經體外藥敏試驗證實至少對異煙肼和利福平耐藥。

2.用藥方案及使用劑量[4]：(1)觀察組：使用4～6Am-Mfx-Cfz-Pto-Z-H高劑量-E/5Mfx-Cfz-Z-E治療方案及劑量標準。(2)對照組：結合患者最近一次藥敏試驗結果及患者既往用藥史后確定。治療方案由至少4種有效抗結核藥品組成，優先選擇A組藥品(貝達喹啉、左氧氟沙星/莫西沙星、利奈唑胺)和B組藥品(環絲氨酸、氯法齊明)，當A組和B組藥品不能組成有效方案時添加其他抗結核藥品組成方案。

3.高劑量莫西沙星短程方案使用依據：(1)未接受或接受二線抗結核藥物治療不足1個月的新診斷肺結核患者；(2)痰液或支氣管肺泡灌洗液分枝桿菌培養陽性或PCR陽性；(3)分子生物學方法或表型藥敏試驗提示至少對利福平耐藥；(4)胸部CT檢查發現肺內結核病變，有或無空洞；(5)患者自愿接受短療程方案治療。需同時滿足以上所有條件。

有下列之一者不能使用或停用高劑量莫西沙星短程方案：(1)對短療程方案中任何一種藥品耐藥或可疑無效(異煙肼、乙胺丁醇耐藥除外)；(2)曾經使用過方案中1種或多種二線抗結核藥物超過1個月(除非已經證實對這些二線抗結核藥物敏感)；(3)對短療程方案中的任何藥品不能耐受或存在毒性風險；(4)妊娠；(5)血行播散性結核病、腦膜或中樞神經系統結核，或并發HIV感染的肺外結核；(6)有器官系統功能不全等不能應用方案中的藥品者；(7)合并嚴重氣管結核(潰瘍壞死型、肉芽增值型及瘢痕狹窄型)。

4.數據采集：使用Excel 2016軟件進行數據的收集及管理，由專職錄入人員進行數據錄入，并由主治醫師對錄入數據及結局判斷進行質量控制。

5.檢測方法：(1)液體培養及藥敏試驗：采用BACTEC MGIT 960培養系統進行液體培養，對培養陽性標本進一步使用MPB64單克隆抗體(杭州創新生物檢控技術有限公司)進行測定，鑒定為結核分枝桿菌后再采用微孔板法進行表型藥敏試驗(珠海銀科醫學工程股份有限公司；試劑盒批號：2005041ZJSPJ)。為保證結果可靠，每批樣品中除陰性對照外，另設置標準減毒株H37Rv(中國藥品生物制品檢定所；菌株編號：TCC25277)配制的陽性對照(2/B2或E2/F2孔)進行質量控制。(2)痰抗酸桿菌染色鏡檢：采用萋-尼抗酸染色，取0.1 ml菌液涂片，并加入1滴小牛血漿，待干燥后應用紫外線消毒2 h，固定后進行萋-尼抗酸染色。

6.治療轉歸及結局指標：主要觀察指標為患者最終結局，包括：治愈、完成治療、失敗、失訪、死亡[4]。其中：(1)治愈：完成規定療程，不存在治療失敗的證據，且強化期后至少連續3次培養陰性，且間隔至少30 d；(2)完成治療：完成規定療程，不存在治療失敗的證據,但強化期后未能獲得連續3次、每次間隔至少30 d的培養陰性結果；(3)失敗：終止治療或需要永久性更改治療方案中至少2種抗結核藥品；(4)死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡；(5)失訪：由于任何原因導致治療中斷連續2個月或以上；(6)不能評價：包括患者轉診到其他醫療機構或不知其治療轉歸；(7)成功治療：包括治愈和完成治療。

7.不良事件的判定和分級依據：按照不良事件嚴重性分級表(2017.V2.1版)[7]進行分級。1級：暫時性或輕度不適；2級：輕度至中度活動受限，可能需要協助，不需要或很少需要醫療干預或治療；3級：明顯的活動受限，一般需要協助，需要醫療協助或干預，可能需要住院；4級：活動嚴重受限，非常需要協助，非常需要進行醫療干預或治療，很有可能需要住院或療養；5級：任何原因導致的死亡。

三、統計學處理

結 果

一、兩組患者的治療結局

27例觀察組患者中，治愈15例(55.6%)、治療完成6例(22.2%)，治療成功率為77.8%(21/27)；5例(18.5%)患者因不良反應轉為長程方案且獲得成功；1例(3.7%)患者失訪，無死亡患者。所有治療成功患者均進行了隨訪，平均隨訪時間為9個月，無復發患者。

127例對照組患者中，治愈70例(55.1%)、治療完成21例(16.5%)，治療成功率為71.7%(91/127)；6例(4.7%)失敗，20例(15.7%)失訪，5例(3.9%)轉出，4例(3.1%)無法評估，1例(0.8%)死亡。所有治療成功患者均進行了隨訪，平均隨訪時間為5個月，無復發患者。

兩組患者治療成功率和失訪率的差異均無統計學意義(χ2=0.421，P=0.516；χ2=1.815，P=0.178)。

二、兩組患者治療的不良事件

27例觀察組患者中，24例(88.9%)患者發生43例次(159.3%)不良事件，其中11例(40.7%)出現共14例次3級及以上不良事件。不良事件發生患者數依次為QT間期延長(14例；包括2級5例、3級及以上9例)、胃腸道不良反應(14例；包括1級9例、2級2例、3級及以上3例)、肝功能損傷(10例；1級8例、3級及以上2例)，以及骨髓抑制、關節疼痛、痛風、血糖異常、視力減退各1例(均為1～2級)。5例(18.5%，5/27)患者因不良事件轉為個體化長程方案，包括3例QT間期延長反復>500 ms 和2例藥物性肝損傷患者；19例(70.4%)患者經對癥處理后不影響方案繼續使用。

127例對照組患者中，64例(50.4%)發生98例次(77.2%)不良事件，其中27例(21.3%)共出現30例次3級及以上不良事件，包括9例(7.1%)外周神經炎患者與利奈唑胺有關，停用利奈唑胺并給予營養神經及中醫理療后緩解；8例(6.3%)肝功能損傷患者，5例停用吡嗪酰胺后緩解，3例停用丙硫異煙胺后緩解；4例(3.1%)胃腸道不良反應，3例對癥處理后緩解，1例停用丙硫異煙胺后緩解；3例(2.4%)QT間期延長，經對癥處理后緩解，治療方案均未做調整；2例貧血，利奈唑胺減量后均緩解；過敏反應、關節疼痛、視力下降、聽力受損各1例，分別停用吡嗪酰胺(過敏反應及關節疼痛)、利奈唑胺、阿米卡星后緩解。余37例患者發生68例次1～2級不良事件，經觀察及對癥處理后不影響方案繼續使用。

觀察組不良事件發生率和3級及以上不良事件發生率(分別為88.9%和40.7%)均明顯高于對照組(分別為50.4%和21.3%)，差異均有統計學意義(χ2=13.473，P<0.001；χ2=4.546，P=0.033)；觀察組QT間期延長、胃腸道不良反應、肝功能損傷的發生率均明顯高于對照組，神經系統損傷明顯低于對照組，差異均有統計學意義(表2)。

表2 觀察組與對照組不良事件發生情況

三、未使用高劑量莫西沙星短程方案治療的原因分析

245例未使用高劑量莫西沙星短程方案治療的原因依次為：耐氟喹諾酮類藥物[87例(35.5%)]、因使用二線抗結核藥物超過1個月[52例(21.2%)]、合并氣管結核[40例(16.3%)]、糖尿病控制不良[20例(8.2%)]、肺外結核/重癥結核病[15例(6.1%)]、可能的藥物不耐受[14例(5.7%)]、不愿接受氯法齊明治療[8例(3.3%)]、其他(依從性不佳/拒絕等)[9例(3.7%)]。

討 論

多年來，MDR/RR-TB的治療一直使用18個月以上的長程治療方案，但其療程長、不良反應多、治療成功率低、依從性差等弊端使得更安全、更有效的短程方案成為抗結核治療的發展方向。Van Deun[2]最初設計的9～12個月孟加拉國標準短程治療方案是在資源匱乏和缺乏新藥的條件下進行的成功臨床實踐。目前，高劑量莫西沙星短程方案對MDR-TB的治療成功率可達80%以上，較長程療法的57%明顯提高，且費用明顯降低[8]，得到了世界衛生組織和我國指南的推薦[4-5]。但指南也對該方案的患者適用條件進行了限定[3-5]，在特定患者篩選的基礎上取得的良好療效是其明顯不足；同時，前期經驗多局限于幾個特定的亞洲與非洲國家，在我國患者人群中使用的療效和安全性數據極其匱乏。因此，亟需評估該方案在我國RR-PTB患者中的適用情況及治療有效性和安全性。

一、高劑量莫西沙星短程方案治療的有效性

既往研究表明，以高劑量氟喹諾酮類藥物為基礎的短程治療方案治療MDR/RR-TB可達到80%以上的治療成功率[2,6，8-10]，STREAM的隨機、對照、多中心研究結果更是奠定了短程治療方案不劣于長程治療方案的地位[11]。本研究高劑量莫西沙星短程方案的治療成功率達到了77.8%，并不劣于長程治療方案的71.7%，再次證明了這一點，提示該短程方案在我國MDR/RR-TB特定人群中的治療是有效的。

短程方案獲得較高的治療成功率與多種因素相關。首先，氟喹諾酮類藥物及二線注射類藥物的敏感性可能與其密切相關，其耐藥會導致不良治療結局[12]；其次，短程方案采用高劑量氟喹諾酮類藥物能夠減少治療過程中的繼發性耐藥，從而減少治療失敗[2]；再次，短程方案具有療程明顯縮短、患者依從性較好、丟失率較低的優勢。本研究中使用短程方案治療的患者均對莫西沙星和阿米卡星敏感，同時遵循指南的要求使用了高劑量的莫西沙星(如30～50 kg和50 kg以上患者分別使用600 mg和800 mg的劑量)[4]；同時，短程方案治療患者的失訪率(3.7%)較低，與既往研究一致[6,8]，但與長程方案(15.7%)的差異無統計學意義。但本研究未將乙胺丁醇耐藥患者排除在短程方案之外，是考慮到既往研究表明初始的乙胺丁醇耐藥與不良結局無顯著相關性[12-13]，且本研究結果也證明了納入的乙胺丁醇耐藥患者同樣獲得了良好結局，因此，筆者不建議將初始乙胺丁醇耐藥者嚴格排除在短程方案之外。

二、高劑量莫西沙星短程方案治療的安全性

在應用安全性方面，本研究顯示短程方案的不良事件發生率和3級及以上不良事件發生率均明顯高于長程方案，這與STREAM的研究結果[11]有所不同，考慮可能與納入人群不同有關(STREAM僅有約1/3患者為亞洲人)。本研究還發現，短程方案中70.4%的患者雖發生不良事件，但經對癥處理后不影響方案繼續使用，尤其是胃腸道不良反應雖然較多，但并無患者因此退出；相比較而言，QT間期延長和肝功能損傷的發生率較高，分別為51.9%和37.0%，均明顯高于長程治療方案，且短程方案中18.5%患者調整治療方案均因QT間期延長和肝功能損傷導致，提示這兩種不良事件對方案的繼續使用有明顯影響，值得警惕。引起QT間期延長的抗結核藥物包括貝達喹啉、莫西沙星和氯法齊明，短程方案中大劑量的莫西沙星和氯法齊明同時使用會增加對心臟的影響[14]。本研究中14例使用短程方案的患者出現QT間期延長，但經過保持電解質正常、莫西沙星減量使用、加強監測等措施，11例患者可繼續使用原方案，僅有3例患者因處置無效而退出，且所有患者均未發生尖端扭轉型室性心動過速或其他室性心律失常。因此，當使用氟喹諾酮類藥物的好處大于QT間期延長的風險時，不建議停用短程方案。肝功能損傷是抗結核藥物治療中常見的不良事件，常引起治療的中斷和方案的調整[15]。本研究中37%使用短程方案的患者出現了肝功能損傷，并最終有2例患者經停用丙硫異煙胺和大劑量異煙肼，改為個體化長療程方案后獲得成功，考慮與方案中大劑量的異煙肼、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺的聯用有關。綜上，兩組患者不良事件的差別以及對治療結局的影響，提示使用短程方案需更加關注不良事件的發生，以保證方案的順利完成及患者的用藥安全。

三、高劑量莫西沙星短程方案治療的適用性

國內對短程方案使用的擔憂除了其有效性及安全性以外，其可適用患者比例較低也是重要原因，這也限制了該方案在MDR/RR-TB患者中的應用。有學者對短程方案可適用患者的比例進行了估算，如Chee等[16]估算新加坡為30%，van der Werf等[17]和Tsang等[18]估算歐洲和美國均為10%左右。而本研究納入的272例MDR/RR-TB患者中只有不到10%的患者使用了短程方案，較為嚴格的使用條件可以保證患者獲得較高的治療成功率，但同時也會降低可適用患者的比例，影響試驗結果的外推性。

影響短程方案治療適用性的因素有很多。有研究發現，MDR/RR-TB患者的氟喹諾酮類藥物耐藥率可達31%[19]。本研究發現，未使用的原因依次為對氟喹諾酮類藥物耐藥、使用二線抗結核藥物超過1個月、合并氣管結核及糖尿病控制不良等，提示這些原因可能是使用短程方案能否獲得成功的關鍵因素，這必將對短程方案的應用造成明顯影響。我國氟喹諾酮類藥物的耐藥性檢測常用方法為探針熔解曲線法及表型藥敏試驗，前者雖然對該類藥物耐藥性的判定準確度較高[20]，但其結果的獲取依賴于陽性核酸或菌株，且在時間上具有滯后性，而表型藥敏試驗的延遲性更加明顯，這都不利于氟喹諾酮類藥物耐藥性的檢測；同時，初治肺結核患者不規范使用氟喹諾酮類藥物的現象也較多存在，這也會增加藥物的耐藥率。因此，規范初治結核病患者氟喹諾酮類藥物的使用、快速獲取藥敏試驗結果對于MDR/RR-TB患者能否選擇短程方案治療至關重要。此外，約10%～40%的肺結核患者合并氣管結核，且在MDR-PTB患者中的發生率可高達70%以上[21]，而氣管結核患者多需早期聯合支氣管鏡介入治療并延長療程方可收到較為滿意的療效[22]，由于既往研究并無治療合并氣管結核的參考數據，因此，本研究僅有炎癥浸潤型氣管結核患者使用了短程方案，而較為嚴重的潰瘍壞死型和肉芽增生型未能使用，這可能降低了適用患者的比例。由于糖尿病患者多病情復雜，療程也比單純肺結核長，且治療中發生不良事件的概率也更高[22-23]，故合并糖尿病也會明顯影響短程方案的使用。Piubello等[13,24]在早前的短程方案研究中就將糖尿病患者排除在外，而Aung等[9]報道的短程方案研究中有12例患者改變了方案，其中有8例為糖尿病血糖調整不佳；繼而Trubnikov等[25]認為其短程治療方案的治療成功率僅為66.3%，可能與合并糖尿病患者的比例高達28.1%有關。因此，糖尿病的影響需引起我們的重視，但是否確實會降低治療成功率還需要進一步研究[26]。

綜上，本研究分析了我國使用高劑量莫西沙星短程方案治療RR-PTB患者的情況，表明該方案具有較高的治療成功率，但不良事件發生率較高，可適用患者的比例低，這將限制該方案在我國RR-PTB患者中的應用。建議今后應在關注短程方案不良事件的基礎上開展基于我國患者實際情況的RR-PTB短程方案的研究。本研究也存在以下不足：觀察組患者全部為初治和氟喹諾酮類藥物敏感患者，且樣本量也較少，這可能會導致統計結果和治療轉歸存在偏倚，有待后續研究進一步驗證。

利益沖突所有患者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻任斐：研究設計、實施研究、統計分析、撰寫論文；馬進寶：數據整理、實施研究、撰寫論文；李榮和楊翰：數據收集、數據整理、統計分析；楊虹、武延琴和楊新軍：實施研究；黨麗云：研究設計、實施研究、論文審閱修訂