基于“肺與大腸相表里”探討肺-腸-重癥肺炎關聯性

張彬彬,易 瓊,戴飛躍*

(1.湖南中醫藥大學,湖南 長沙 410208;2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院,湖南 長沙 410018)

肺炎(Pneumonia)是指終末氣道、肺泡和肺間質的炎癥,肺炎的嚴重性取決于局部炎癥程度、炎癥播散、全身炎癥程度反應三個因素。重癥肺炎是肺部炎癥進展后出現全身中毒表現及器官功能障礙,因肺部感染而引起全身炎癥風暴,不僅可以導致嚴重呼吸衰竭,而且會波及肝、腎、凝血、胃腸等多個系統及器官,導致疾病難以逆轉,尤其對于有慢性阻塞性肺疾病、哮喘等基礎疾病的患者,更易發展為重癥肺炎,且預后不佳。中醫學認為肺炎主要感受風熱之邪,經口鼻侵襲肺臟,或風寒之邪入里化熱,煉津為痰,痰熱壅肺。邪實(痰熱、痰濁)正虛(氣陰兩虛、肺脾氣虛)貫穿于疾病整個病程始終[1]。尤其是對于重癥肺炎,中醫認為“本虛標實”為中心病機。現基于“肺與大腸相表里”理論,探討肺-腸-重癥肺炎之間的關聯性,以期為臨床實踐提供新的思路。

1 “肺與大腸相表里”理論依據

臟象學說是中醫基礎理論重要的一部分,中醫學認為五臟六腑不是孤立存在的元素,臟與臟、臟與腑、腑與腑之間有著密切聯系,其中肺與大腸是一組臟腑表里組合。《靈樞·本輸》中云:“肺合大腸,大腸者,傳導之腑”,首次闡述“肺與大腸相表里”的理論;在經絡學說中,肺經與大腸經又為相互絡屬關系,《靈樞·經脈》中云:“肺手太陰之脈,起于中焦,下絡大腸,上膈屬肺。”肺位居于上焦,具有宣發、肅降的生理功能,可調節全身氣機,而大腸在下,有傳導糟粕的生理功能,為“傳導之官”。肺臟肅降功能正常,則全身氣機下降正常,臟腑之氣通順,有助于大腸傳導之司,人體糞便可順利排出體外;大腸傳導功能正常,有利于臟腑氣機下行,助肺之肅降,使肺氣不至宣發太過而致肺氣上逆。其次,肺為水之上源,具有通調水道之功,參與全身水液輸布與代謝,將水液精微布散于各臟腑;而大腸主津,吸收食物中多余水分亦參與人體水液代謝過程之中。《醫經精義》云:“大腸之所以能傳,以其為肺之腑,肺氣下達,故能傳導。”在病理上,肺與大腸也相互影響,《素問·咳論》曰:“肺咳不已,則大腸受之。大腸咳狀,咳而遺矢。”若肺失肅降,則氣機升降失常,同時津液輸布障礙不能達于大腸,影響大腸傳導糟粕功能;故肺病出現咳喘、胸悶等癥狀的同時,往往伴有腹脹、便秘等癥狀。《黃帝內經·靈樞集注》卷五曰:“大腸為肺之腑而主大便……故大腸之病,亦能上逆而反遺于肺。”若大腸傳導失司,則濁氣不能下降,人體氣機無法正常下行,氣機上逆影響肺的肅降功能,而出現胸脅滿悶、咳喘等癥。現代醫學研究表明,在胚胎發育階段,肺腸就具有同源性,且均由前腸發育而來,因此兩者的黏膜免疫具有一定同源性[2]。在胚胎發育期,肺腸基因具有同步性[3],在胚胎發育階段,肺腸的T淋巴細胞亞群也具有同步性[4]。

2 腸道菌群

在人類腸道中有數以萬億計的微生物,它們共同構成一個微生物群落。腸道菌群的種類包括細菌、真菌等,并攜帶大量基因序列(約4×106個基因)[5]。人體腸道菌群有50多個菌門,主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、梭桿菌門、放線菌門和疣微菌門等[6]。腸道內這些微生物及其代謝產物,與機體其他組織器官相互影響,參與人體生理過程和病理變化。每天消化的食物以及由腸道分泌和排泄的有機體成分被轉化為不同物質,對營養、藥效、生理功能、老化、致癌、免疫和感染等人體健康問題產生深遠影響[7]。腸道菌群最基本的功能是消化吸收功能和營養物質代謝。同時,腸道微生物參與腸道屏障的建立,包括黏液屏障、物理屏障和生物屏障[8]。屏障功能可以幫助人體抵御外來微生物侵襲,調節人體自身菌群紊亂,減少腸道菌群移位所帶來的內源性感染。另外,腸道菌群還與機體免疫調節密切相關,其參與免疫紊亂的可能機制包括:菌群易位和分子模擬、菌群代謝物短鏈脂肪酸(Short chain fatty acids,SCFAs)失調誘導免疫失衡、表位擴展及旁觀者激活等[9]。研究表明,腸道菌群與肥胖、呼吸系統疾病、心血管系統疾病、內分泌系統疾病、免疫及中樞神經系統疾病等密切相關。其中許多肺部疾病發展過程中均伴有腸道微生物群的異常。同時,腸道微生物群變化也影響肺部疾病的發生、發展與轉歸。

3 腸道菌群與肺

肺與腸道雖然在解剖上并無直接相關,但諸多研究已表明,肺與腸之間存在著相互影響的關聯性,稱之為“肺-腸軸”。調查顯示,許多呼吸系統疾病患者常伴有消化系統疾病,一些消化系統疾病的發生發展同樣會受到呼吸系統疾病的影響[10-11]。雖然具體機制尚未完全闡明,但可能與以下四方面有所關聯:第一,腸道屏障功能受損,使腸黏膜通透性增加,從而導致腸道菌群移位及其釋放的炎性介質通過血液循環到達肺部,引起或加重肺部炎癥反應[12-13];腸道內中性菌,在機體功能正常時與人體有益共生,而當機體免疫力下降、腸道功能受損時,則會異常增殖或移位,引起內源性感染而成為致病菌,引起或者加重機體炎癥反應;第二,腸道菌群的代謝產物刺激上皮細胞細胞膜上的Toll樣受體,從而激活機體先天免疫應答[14];腸道中部分微生物群在腸道內穩態環境被破壞時,會成為致病菌,釋放大量內毒素及代謝產物,如脂多糖等,與人體細胞結合引起人體免疫反應;第三,腸源性短鏈脂肪酸(scFAs)引發過敏性氣道疾病的保護機制[15],腸道微生物群在分解代謝膳食纖維時會產生scFAs,而scFAs可以通過對人體免疫細胞調節來緩解過敏原導致的免疫反應失控,如可以緩解哮喘等疾病;第四,免疫細胞遷移也可能導致腸道炎癥遷移至肺部[15]。腸道黏膜與氣道黏膜在結構上具有一定相似性,兩者在胚胎學上均起源于原腸胚,因此存在部分相同的受體,為免疫細胞遷移提供途徑。

4 腸道菌群與肺炎

在腸道微生物系統中,多個菌屬參與到人體免疫及炎癥反應中,不同疾病也會導致機體腸道菌群發生不同的改變。陳曦等[16]研究發現,重癥肺炎患兒糞便中雙歧桿菌數目以及雙歧桿菌與大腸桿菌比值B/E水平均顯著低于正常組,大腸桿菌數目顯著高于正常組。這表明重癥肺炎患者腸道中有益菌群減少,而條件致病菌數量明顯增多,當腸道屏障功能因嚴重炎癥反應而被破壞時,條件致病菌更易轉化為致病菌群而加重人體感染。陳坤倫[17]研究顯示,使用雙歧桿菌治療重癥肺炎患者內毒素、DAO和D-乳酸水平均明顯低于對照組,同時也表明早期調節腸道微生物群,對于重癥肺炎預后朝好的方向發展具有重要意義。在重癥肺炎患者中,長期吸煙患者占較大比例,香煙中尼古丁可直接被腸道黏膜吸收,從而影響腸道代謝功能。而且尼古丁可改變腸道微生物中不同菌屬的數量,從而引起腸道微生物群失調。YOON等[18]通過對韓國健康男性士兵微生物群的研究發現,不吸煙士兵腸道中最豐富的是厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門和變形菌門,其豐度高于吸煙組,兩者之間最主要的區別是雙歧桿菌的數量,這也表明長期吸煙會導致腸道中有益菌群減少。另外,重癥肺炎患者往往需長時間使用一種或多種抗生素,對于長期有肺部基礎疾病的患者,更是曾反復使用多種類型的抗生素。研究總結發現[19],使用抗生素會降低腸道微生物群的多樣性和豐度,間接破壞腸道菌落結構,干擾微生物群之間正常的相互作用,從而改變腸道的正常生態環境,增加腸道相關疾病風險,降低腸道微生物對機體的炎癥及免疫應答。

腸道菌群的失調,會影響重癥肺炎的進展及治療效果,并最終影響患者的結局。實驗證明[20],長雙歧桿菌可通過激活TLR信號通路,誘導肺泡內巨噬細胞活性氧(Reactive oxygen specie,ROS)生成增加,有助于減輕肺部病原體感染引起的炎癥反應。周曉霞等[21]實驗研究發現,當腸道功能失調時,腸道內乳酸桿菌、雙歧桿菌等菌群減少,機體內IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎癥因子產生增多,從而加重患者局部和整體炎癥反應。當腸道黏膜受損時,腸道致病菌釋放的內毒素會大量吸收進入血液循環,并最終到達肺部,進一步加重肺部的炎癥[22]。呼吸道黏膜和腸道黏膜同屬于黏膜免疫系統的一部分,其通過分泌型IgA、黏膜淋巴細胞等相互影響彼此疾病的進展[23]。總之,當重癥肺炎患者腸道微生物系統被破壞時,腸道屏障功能、代謝與分泌功能、免疫功能等均受到影響,使得腸道中有益菌群減少,而條件致病菌、致病菌增多,同時這些有害菌群會釋放出更多有毒物質,通過上述多種機制的共同作用,加重重癥肺炎患者肺部炎癥表現及全身中毒反應。

5 改善腸道菌群治療重癥肺炎

由于腸道微生物系統與重癥肺炎之間通過多種途徑相互影響,并且對于肺部及全身炎癥均存在一定的促進或調節作用。因此,可通過調節腸道微生物系統來減少對全身炎癥反應的促進作用,同時更多發揮其調節、抑制局部及全身炎癥反應的作用,以此來輔助重癥肺炎的治療。在臨床實踐過程中可以通過許多方法來改善腸道菌群,從而減輕全身炎癥反應,包括使用益生菌等腸道菌群調節劑來恢復腸道菌群、改善腸道功能[24]。腸道菌群調節劑可平衡腸道菌群中各種菌群的占比,增加有益菌群的數量、增強人體免疫力。此外,需合理規范使用抗菌藥物以減少對腸道菌群的不良影響,避免抗生素相關腸道微生態失調[25]。濫用甚至不合理使用抗生素,會引起抗生素相關腸道菌群紊亂,從而導致腸道屏障功能破壞,不僅削弱腸道菌群正常生理功能,而且增加條件致病菌的致病概率,加重全身炎癥進展。早期、適當、積極的腸內營養可以在改善患者營養狀況基礎上幫助維持腸道黏膜結構和屏障功能完整性[26]。積極的腸內營養,不僅可以保證患者有充足的熱量和營養供應,增強機體抗病能力,而且在食物消化和吸收過程中更有利于維持腸道屏障功能的完整性,保持腸道菌群穩定,增強腸道微生物群抗打擊能力。通過適度的功能鍛煉來增加腸道菌群多樣性及有益菌數量,并且運動可以影響機體激素水平從而改善應激狀態[27]。糞菌移植技術亦可用于大部分腸道菌群失調患者。通過改善腸道微生物群,調節腸道功能,減輕炎癥反應,這與中醫“肺腸同治”之法治療重癥肺炎不謀而合,臨床應用也有較好的效果。

6 結語

重癥肺炎屬呼吸系統的急危重癥之一。近年來,隨著老年人口增多、環境因素、抗生素濫用、多種耐藥菌產生等諸多因素,使得重癥肺炎發病率有所增加。對于患者而言,若不能及時有效控制肺部炎癥,改善呼吸道功能,患者病情將會進一步進展,導致嚴重的全身炎癥反應及多器官功能障礙甚至衰竭,使治療難度加大,入住ICU時間延長,患者預后變差。這不僅對患者身體機能造成極大的破壞,也對家庭的經濟和家庭成員的精神、生活造成巨大壓力。因此,臨床實踐中需采用更加有效的辦法控制和扭轉重癥肺炎進展。腸道菌群和肺部炎癥之間存在關聯性,可以通過調節腸道菌群來緩解肺部及全身炎癥反應。但是目前關于兩者之間的發展關系及其作用機制尚不完全明確。現階段,關于通過調節腸道菌群治療重癥肺炎的相關研究較少,缺乏臨床樣本數據和實驗機制探索。還需科研工作者更深入研究,繼續探索“肺-腸軸”作用機制,揭示腸道菌群與肺部疾病之間相互影響的機制及通路;臨床上也可以加大樣本數據,探索調節腸道菌群治療重癥肺炎的機制。從腸道菌群角度出發,肺腸同治,發揮中西醫治療優勢,研發改善重癥肺炎患者腸道菌群的相關藥物,探索治療重癥肺炎的新思路。