殘粒脂蛋白膽固醇和血漿致動脈粥樣硬化指數對青年初發急性心肌梗死的預測價值研究

鄧毅凡 ，朱米雪 ，劉娟 ，聶日 ，何勝虎 ，張晶 *

急性心肌梗死（AMI）是由冠狀動脈急性閉塞引起的心肌急性缺血壞死，多由冠狀動脈粥樣硬化（AS）進展所致。隨著生活節奏、飲食方式的改變，AMI發病人群逐漸年輕化［1］。據統計，近10年的AMI患者中，年輕人（<45歲）比例達到32%，然而這一數據在21世紀初期僅有20%左右［2］。血脂代謝異常被公認為是AS重要的致病因素，控制常見的血脂指標如總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等已作為AMI高危人群的有效防治手段［3］。近年來，更多的非傳統血脂指標如殘粒脂蛋白膽固醇（RLP-C）、血漿致動脈粥樣硬化指數（AIP）、小而密低密度脂蛋白膽固醇（sdLDL-C）等被發現可能與AS密切相關［4-5］。為進一步明確上述非傳統血脂指標與青年AMI的關系，本研究回顧性分析了RLP-C、AIP對青年初發AMI的預測作用及效應，旨在為此類高風險發病人群提供更健全的評估指標。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取江蘇省蘇北人民醫院心血管內科于2014年11月至2021年11月擬診冠心病（CHD）入院的患者1 201例為研究對象，根據是否為AMI將其分為AMI組（627例）和非AMI組（574例，其中CHD患者304例，通過冠狀動脈造影排除的非CHD者270例）。本研究項目已通過江蘇省蘇北人民醫院倫理委員會審批（2018KY-197）。

納入標準：（1）年齡18～45歲；（2）初診為CHD（包括AMI）患者，診斷符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［6］；（3）均已完善冠狀動脈造影術，其中CHD診斷造影提示任意冠狀動脈或其主要分支狹窄程度≥50%。排除標準：（1）日常服用抗凝、抗血小板等CHD二級預防藥物；（2）入院前已服用他汀類、貝特類等影響血脂藥物；（3）存在冠狀動脈肌橋、冠狀動脈痙攣等非阻塞性AMI；（4）陳舊性心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術史、冠狀動脈介入治療史，以及合并心臟瓣膜病、風濕性心臟病、擴張型心肌病、肥厚性心肌病等其他器質性心臟病；（5）合并惡性心律失常、嚴重心肺功能不全、肝腎功能不全、腫瘤、結締組織病、血液疾病、創傷、結核等；（6）存在抑郁等精神障礙無法配合研究。

1.2 研究方法 通過醫院病歷系統，收集患者入院時的基線資料，其中一般資料包括性別、年齡、吸煙史（吸煙≥1支/d，持續時間>1年）、飲酒史（白酒≥100 ml/d、啤酒≥500 ml/d，>2次/周，持續時間>0.5年）、高血壓史、糖尿病史、體質指數（BMI），實驗室檢查指標包括三酰甘油（TG）、TC、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、RLP-C、AIP。RLP-C、AIP水平根據公式RLP-C=TC - HDL-C - LDL-C和AIP=log（TG/HDL-C）計算［7-8］。上述指標均為入院后急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）治療時間窗內首次檢驗結果。

1.3 統計學方法 使用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗計量資料的正態性，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用單因素和多因素Logistic回歸分析探討青年初發AMI的影響因素；采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估AIP、RLP-C對青年初發AMI的預測價值，并計算ROC曲線下面積（AUC）及其95%CI。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 1 201例研究對象中男830例、女371例，中位年齡37.0（33.0，41.0）歲。兩組患者男性、吸煙史、高血壓史比例，TG、TC、HDL-C、LDL-C、RLP-C、AIP水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者年齡，飲酒史、糖尿病史比例比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of general data and serum lipid levels between young coronary heart disease patients with and without first-time acute myocardial infarction

2.2 青年初發AMI影響因素的單因素和多因素Logisitic回歸分析 以研究對象是否為AMI（賦值：否=0，是=1）為因變量，以2.1中差異有統計學意義的男性（賦值：否=0，是=1）、吸煙史（賦值：否=0，是=1）、高血壓史（賦值：否=0，是=1）、TG（賦值：<1.7 mmol/L=0，≥1.7 mmol/L=1）、TC（賦值：<5.17 mmol/L=0，≥5.17 mmol/L=1）、HDL-C（賦值：<1.19 mmol/L=0，≥1.19 mmol/L=1）、LDL-C（賦值：<3.37 mmol/L=0，≥ 3.37 mmol/L=1）、RLP-C（賦值：<0.6 mmol/L=0，≥ 0.6 mmol/L=1）、AIP（賦值：<0.2=0，≥0.2=1）為自變量進行單因素Logisitic回歸分析，結果顯示，上述指標均為青年初發AMI的影響因素（P<0.05），見表2。

表2 青年初發AMI影響因素的單因素Logisitic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis of factors associated with first-time acute myocardial infarction in young adults with coronary heart disease

將單因素分析中P<0.1的指標納入多因素Logisitic回歸分析，結果顯示，有吸煙史、TC≥5.17 mmol/L、RLP-C≥0.6 mmol/L、AIP≥0.2為青年初發AMI的獨立危險因素（P<0.05）；HDL-C≥1.19 mmol/L為青年初發AMI的獨立保護因素（P<0.05），見表3。

表3 青年初發AMI影響因素的多因素Logisitic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with first-time acute myocardial infarction in young adults with coronary heart disease

2.3 RLP-C、AIP預測青年初發AMI的ROC曲線RLP-C預測青年初發AMI的AUC為0.851〔95%CI（0.830，0.873）〕，最佳截斷值為0.535 mmol/L；AIP預測青年初發AMI的AUC為0.813〔95%CI（0.789，0.837）〕，最佳截斷值為0.122，見圖1、表4。

圖1 RLP-C、AIP預測青年初發AMI的ROC曲線Figure 1 ROC curves of RLP-C and AIP for predicting first-time acute myocardial infarction in young adults with coronary heart disease

表4 RLP-C、AIP預測青年初發AMI的價值Table 4 Comparison of AUC，sensitivity and specificity of RLP-C and AIP in predicting first-time acute myocardial infarction in young adults with coronary heart disease

3 討論

隨著社會節奏的加快和人們生活質量的不斷提高，CHD患病率、死亡率持續攀升，并成為居民死亡首位的病因。根據《中國心血管健康與疾病報告2021》：截至2019年，中國城市居民CHD死亡率高達121.59/10萬，農村居民CHD死亡率為130.14/10萬［9］。盡管CHD三級預防及胸痛中心在全國各地不斷普及，AMI作為CHD最重的一種類型，2002—2018年患者住院率、死亡率總體仍呈上升態勢，且AMI初發人群逐漸青年化。早在20世紀90年代，RLP-C和sdLDL-C作為AS的致病因素被提出。近期一項針對心血管不良事件發生率較高的CHD人群監測的研究發現，上述小體積脂質顆粒與中老年人AS有明顯關系［10］。據此，本研究通過納入RLP-C、AIP以及AMI常見危險因素，首次探索了RLP-C、AIP和青年初發AMI以及冠狀動脈病變程度之間的關系，進一步明確青年初發AMI患者的獨立危險因素，論證RLP-C、AIP及兩者聯合對青年發生AMI的預測效能，為青年AMI病患的防治提供了新的研究方向。

本研究結果顯示，青年AMI組患者中男性患者、有吸煙史、高血壓史所占比例明顯高于非AMI組患者，常規血脂指標以及RLP-C、AIP水平同樣高于非AMI組患者。將上述指標納入多因素Logisitic回歸分析后證實，有吸煙史、TC≥5.17 mmol/L、RLP-C≥0.6 mmol/L、AIP≥0.2為青年初發AMI的獨立危險因素（P<0.05）；HDL-C≥1.19 mmol/L為青年初發AMI的獨立保護因素（P<0.05）。通過繪制ROC曲線進一步證實了RLP-C、AIP對于青年AMI的發生均具有一定的預測價值。

RLP-C是富含膽固醇的顆粒，是乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）被脂蛋白脂肪酶（LPL）水解后，轉變為富含TG、膽固醇、膽固醇酯和載脂蛋白E（apoE）的小顆粒［11］。在實際的臨床應用中，由于RLP-C檢測方法不同，檢測標準難以統一，因此沒有大規模應用于臨床中。而國內現采用較多的為VERBO等［8］的計算公式，即V（RLP-C）=V（TC）-V（HDL-C）-V（LDL-C）。相較于LDL-C的致病能力，RLP-C也較強，盡管其體積較大，但仍然能通過多種方式穿透冠狀動脈內皮，形成泡沫細胞，并且在此過程中，因其TG含量為低密度脂蛋白（LDL）的近40倍，能與單核細胞上的糖白聚體廣泛識別結合，以至于能夠跳過氧化、乙酰化，更易形成泡沫細胞［12-13］。同時，RLP-C中的CM殘體存在與Ox-LDL高度同源的溶血磷脂酰膽堿，可以誘導單核細胞趨化蛋白1表達，調控血管平滑肌細胞早期反應因子1（Egr-1），從而影響冠狀動脈內皮功能［14］。

AIP 是 DOBIáSOVá等［7］提出用來衡量 sdLDL-C的概念，通過TC與HDL-C比值的對數進行計算，其值與sdLDL-C的半徑大小呈反比，能夠快捷有效地反映sdLDL-C。sdLDL-C顆粒被定義為平均直徑<25.5 nm的LDL，其特殊的理化性質導致其促動脈粥樣硬化的能力［15］。例如，其更小的尺寸增加了穿透動脈壁的能力，被LDL受體識別的能力下降，導致血漿半衰期增加［16］。除此之外，由于sdLDL-C抗氧化較弱，易發生質變，如氧化、脫硫烯酰化和糖基化［17］，一方面，氧化后的sdLDL-C增加顆粒對內膜蛋白多糖的親和力，被巨噬細胞優先攝取，形成泡沫細胞［18］；另一方面，則可抑制內皮依賴性血管舒張，促進內皮功能舒縮功能障礙，降低對于炎性因子的屏障作用［19］，在最新的研究中，同樣證明AIP是早發CHD的獨立危險因素，對于青年人群冠狀動脈病變具有一定的預測作用［20］。

本研究結果再次證實了男性人群、吸煙以及高水平TC是青年初發AMI的影響因素。男性在青年初發AMI患者中占絕對優勢，與心血管疾病危險因素水平如吸煙以及脂質代謝異常高聚集性相關。吸煙過程中釋放的多種有害物質（如尼古丁、芳香胺、甲醛等）能夠影響冠狀動脈內皮細胞對血管舒縮調節機制，并且加重斑塊炎癥和新生血管形成，從而造成斑塊膨出、壞死核增大，引發斑塊破裂導致AMI的發生［21］。本研究中男性、吸煙的AMI患者比例分別為74.64%、64.43%，在國外同類研究青年男性AMI患者約占72.5%、56.8%［22］。既往大量研究已證實TC是AMI發生的獨立危險因素，1981年THIND等［23］就已經發現AMI患者TC含量明顯高于正常及冠心病人群，后續WAKUGAMI等［24］證實了高水平TC是AMI發生的獨立危險因素。而在一項納入了6 147例中年婦女的研究中發現，TC與HDL-C比值是預測AMI發生的有效指標，同樣論證了高水平TC是AMI的危險因素，HDL-C則是AMI的保護因素［25］，本研究結果與之相似。另外，TG的升高是否為AMI的獨立危險因素，目前仍存在爭議。最新的Meta分析和本研究結論相同，認為高水平TG與AMI/CHD之前的關系較弱，并且進一步矯正混雜因素后，這種關系不具有統計學意義［26］。

HDL-C一直被視為是心血管系統的保護因素，HDL-C每升高1 mg/ml，對應的心血管風險能夠降低3%。其能夠通過促進膽固醇轉運的逆向化，促進膽固醇的排泄，對于冠狀動脈有著抗炎、抗氧化等作用［26］。既往的研究發現，一些能夠提高高密度脂蛋白（HDL）含量的藥物（如煙酸、膽固醇酯類轉移蛋白抑制劑等）均可不同程度降低剩余心血管風險［27］。本研究同樣得出了HDL-C為青年初發AMI保護因素的結論。除此之外，LDL-C、TC已經被證實均是AMI及CHD常見的獨立危險因素，對AMI具有一定的預測能效，相較于AIP，LDL-C、TC對重度冠狀動脈病變具有相似的預測效能［28］。但在本研究中，可能受到RLP-C、AIP的納入以及存在潛在選擇偏倚的影響，并未發現LDL-C為青年初發AMI的獨立危險因素，后續可擴大人群進一步驗證。

綜上所述，RLP-C≥0.6 mmol/L、AIP≥0.2作為青年初發AMI的獨立危險因素，可以作為青年患者發生AMI的預測指標，同時可能為青年AMI的防治提供新的藥物作用靶點，也提示在關注常規血脂指標的同時，尚需注意RLP-C、AIP等非常規指標；另外，青年男性患者需注意戒煙限酒，調整不良生活習慣。本研究為回顧性研究，樣本量有限，且研究過程中存在一定的選擇偏倚，需要更大樣本的前瞻性研究進一步完善佐證。

作者貢獻：鄧毅凡進行研究的構思、設計以及文章撰寫；朱米雪、劉娟、聶日進行數據的收集、整理與統計學分析；何勝虎、張晶負責文章的修訂；張晶負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。