達格列凈治療糖尿病腎病的臨床療效及安全性觀察

王玉容，冷曉暉

電子科技大學醫學院附屬綿陽醫院 綿陽市中心醫院全科醫學科，四川綿陽 621000

糖尿病腎病（DN）是2 型糖尿病常見的并發癥，起病隱匿、進展緩慢，如不及時干預，后期可出現腎功能不全、尿毒癥，嚴重影響患者生活質量。2020年發布的《改善心血管和腎臟結局的新型抗高血糖藥物臨床應用中國專家建議》推薦，2 型糖尿病合并心血管和腎臟疾病患者應首選GLP-1受體激動劑或鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑（SGLT2i）；對合并腎臟疾病患者，無論是否伴有心血管疾病，均可應用能夠降低慢性腎臟疾病進展風險的SGLT2i；若存在SGLT2i禁忌證，可應用GLP-1受體激動劑［1］。鈉—葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT）分布在腎臟近曲小管，負責90%的尿糖重吸收，SGLT2i通過抑制腎臟近曲小管SGLT 來增加尿糖的排出，從而降低血糖；在此過程中，由于尿液的高滲性對鈣、磷等電解質的排泄產生影響，鈣、磷流失過多，可能導致骨代謝障礙［2］。據文獻報道，DN 患者體內存在炎癥高表達，炎癥反應程度與血糖控制情況和腎功能狀態呈正相關；2型糖尿病合并骨質疏松患者體內亦存在炎癥高表達，炎癥反應程度與骨代謝狀態亦呈正相關［3］。而SGLT2i 是否可通過減輕DN 患者體內炎癥反應，抵消其降糖機制所導致的骨代謝障礙未見相關報道。本研究通過觀察DN患者使用SGLT2i達格列凈前后血糖、腎臟、炎癥和骨代謝相關指標的變化，評估使用SGLT2i 達格列凈的風險和獲益，以指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021 年1 月—12 月就診于綿陽市中心醫院的DN 患者22 例，其中男12 例、女10例，年齡46～67（56.05 ± 9.77）歲，病程5～10（7.46 ± 2.65）年。納入標準：參照《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021 年版）》診斷為DN，腎小球濾過率（eGFR）≥60 mL/（min·1.73 m2）、糖尿病腎病Ⅰ～Ⅲ期。排除標準：①合并骨質疏松癥；②合并嚴重肝腎功能不全、心功能不全；③有過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡等過敏性疾病史。本研究經我院倫理委員會審核批準（批號202001014），患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對患者進行糖尿病宣教，由專人指導飲食及運動。患者既往使用二甲雙胍控制血糖，每日2～3次，每次0.25 g，最大劑量不超過2 g，血糖控制不佳。入組后在此基礎上給予達格列凈（阿斯利康投資中國有限公司）控制血糖，起始劑量5 mg/d，晨服，不受進食限制，之后根據血糖控制情況可增加至10 mg/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 血糖指標 治療前后采集患者空腹靜脈血，采用葡萄糖脫氫酶法測定空腹血糖（FPG）和餐后2 h 血糖（2 h PG）；使用Bio-Rad VARIANTⅡ糖化血紅蛋白測量儀，采用高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.3.2 腎功能指標 治療前后采集患者靜脈血，檢測血肌酐（Cr），使用簡化MDRD 公式計算eGFR，eGFR=186×（Cr）-1.154×（年齡）-0.203×（0.742 女性）。收集24 h 尿液，使用雙縮脲法測定尿蛋白定量，計算24 h尿蛋白排泄率（UAER）；采用酶法檢測尿液中肌酐（Cr）濃度，計算尿白蛋白肌酐比值（UACR）。

1.3.3 血清炎癥指標 治療前后采集患者靜脈血，采用免疫比濁法檢測超敏C 反應蛋白（hsCRP）、采用化學發光法檢測白細胞介素6（IL-6）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）。

1.3.4 血清骨代謝指標 治療前后采集患者靜脈血，采用電化學發光法檢測β 膠原降解產物（β-CTX）、骨鈣素（OC）、1 型膠原氨基端延長肽（P1NP），采用全自動生化分析儀檢測堿性磷酸酶（ALP），采用酶聯免疫吸附法檢測血清骨特異性堿性磷酸酶（BAP）和護骨素（OPG）。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 統計軟件。計量資料以±s表示，兩組間比較采用對比設計的t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者治療前后血糖水平比較 見表1。

表1 患者治療前后血糖水平比較（n=22 s）

表1 患者治療前后血糖水平比較（n=22 s）

注：與治療前比較，*P＜0.01。

檢測時間治療前治療后FPG（mmol/L）8.96 ± 1.12 7.13 ± 0.68*2 h PG（mmol/L）10.47 ± 1.61 8.64 ± 1.02*HbA1c（%）8.65 ± 0.77 7.02 ± 0.60*

2.2 患者治療前后腎功能比較 見表2。

表2 患者治療前后腎功能比較（n=22± s）

表2 患者治療前后腎功能比較（n=22± s）

注：與治療前比較，*P＜0.01。

檢測時間治療前治療后eGFR（min·1.73 m2）70.55 ± 8.41 103.32 ± 10.18*UAER（μg/min）156.26 ± 12.08 85.77 ± 7.61*UACR（mg/g）175.55 ± 12.31 83.84 ± 7.08*24 h尿蛋白定量（mg/24 h）289.97 ± 16.88 151.78 ± 12.72*

2.3 患者治療前后血清炎癥水平比較 見表3。

表3 患者治療前后血清炎癥水平比較（n=22± s）

表3 患者治療前后血清炎癥水平比較（n=22± s）

注：與治療前比較，*P＜0.01。

檢測時間治療前治療后hsCRP（mg/L）11.36 ± 1.98 2.87 ± 0.12*IL-6（pg/mL）3.35 ± 0.34 1.22 ± 0.19*MDA（μmol/mL）1.20 ± 0.17 0.59 ± 0.05*SOD（U/mL）76.83 ± 7.99 99.23 ± 9.73*

2.4 患者治療前后骨代謝水平比較 見表4。

表4 患者治療前后骨代謝水平比較（n=22 ± s）

表4 患者治療前后骨代謝水平比較（n=22 ± s）

注：治療前后比較，P均＞0.05。

檢測時間治療前治療后β-CTX（μg/L）0.59 ± 0.08 0.55 ± 0.06 OC（μg/L）3.29 ± 0.31 3.37 ± 0.36 P1NP（ng/mL）59.12 ± 6.94 61.78 ± 5.06 ALP（U/L）86.82 ± 7.90 88.76 ± 9.55 BAP（μg/L）32.06 ± 4.76 34.14 ± 5.06 OPG（ng/L）290.46 ± 16.34 297.58 ± 17.09

3 討論

大規模流行病學研究發現，我國5.2%的糖尿病患者死于慢性腎臟疾病［4］。近年來，2型糖尿病的治療模式發生明顯轉變，從一開始單純控制血糖過渡至需兼顧改善心腦血管和腎臟臨床結局。2018年美國糖尿病學會和歐洲糖尿病研究協會共同發布的2型糖尿病高血糖管理共識建議，對DN 患者可使用SGLT2i 或GLP-1RA［5］。LAI 等［6］研究顯示，達格列凈對糖尿病和非糖尿病慢性腎臟疾病患者均有顯著療效，能夠延緩腎臟疾病進展、改善腎臟和心血管預后，并具有良好的安全性。本研究結果顯示，對于既往采用二甲雙胍治療血糖控制不理想的患者，給予達格列凈治療后，患者FPG、2 h PG、HbA1c水平均較治療前降低，雖然未達到正常值，但在理想范圍內；患者腎功能eGFR 升高，UAER、UAC、24 h 尿蛋白定量均降低，表明達格列凈能夠明顯改善DN 患者血糖控制水平和腎臟功能。

研究顯示，SGLT2i 具有減輕血管炎癥的作用［11］，而炎癥反應在DN 的發生發展中起關鍵作用。炎癥反應直接介導胰島素抵抗，導致血糖控制不佳，晚期糖基化終末產物蓄積，介導NF-κB 相關信號通路，破壞腎小球結構，導致腎功能不全；炎癥反應誘導巨噬細胞在腎小球局部浸潤，介導TNF-α 和IL-6損傷微血管內皮細胞，導致蛋白尿；炎癥反應介導單核細胞趨化因子蛋白1、細胞間黏附分子1和血管細胞黏附分子1 引起腎小球基底膜損傷，導致腎小球硬化。相關動物及臨床試驗表明，抑制炎癥反應對2 型糖尿病患者具有腎臟保護作用［12］。本研究結果顯示，SGLT2i 達格列凈可以明顯降低血清炎癥因子hsCRP、IL-6、MDA 水平，升高抗炎因子SOD 水平，改善DN患者的血糖代謝和腎臟功能。

我們在臨床實踐中發現，DN患者存在骨代謝障礙；且年齡越大、糖尿病病程越長、血糖控制越差、腎功能越差的患者骨質疏松和骨代謝障礙越重。研究顯示，DN 病情的嚴重程度與骨質疏松呈正相關［7］。在DN 早期即可出現骨鈣素下降，成骨細胞活性降低，新骨形成減少；隨著病情進展，β 膠原降解產物水平升高，導致破骨細胞活性增強，骨質疏松程度加重［8］。DN 繼發骨質疏松的發病機制尚未完全明確，可能與高血糖狀態、氧化應激、激素水平和相關降糖藥物的使用等有關［9］。SGLT2i的作用機制是減少腎近曲小管對葡萄糖的再吸收，大量的糖從尿中排出，從而達到降低血糖的目的。SGLT2i 不影響胰島素分泌，故低血糖發生率極低［10］。SGLT2i 獨特的降糖方式決定了其不可避免地導致鈣磷從尿液中過多的流失，雖然其可以明顯降低高血糖、抑制體內炎癥水平、改善腎臟功能，但仍不可避免影響骨代謝。研究顯示，接受SGLT2i治療的糖尿病患者與安慰劑組相比骨折發生率更高［13］。因此，有必要對DN 患者使用達格列凈進行降糖治療是否導致骨代謝障礙進行研究。β-CTX是骨重建過程中膠原降解后釋放入血的片段，其含量增加反映骨吸收增加；OC 由成骨細胞合成并分泌，骨更新率越快、其值越高；P1NP作為骨形成的標志，其在骨質疏松患者中顯著增加；ALP、BAP 是成骨細胞的表型標志物，可以直接反映成骨細胞的活性；OPG 可以抑制破骨細胞的活性從而減少骨的吸收［14］。本研究結果顯示，使用SGLT2i達格列凈后，DN患者的骨代謝的相關指標與治療前比較無明顯變化。其原因可能與下列因素有關：①改善患者血糖狀態后，體內糖基化終末產物產生減少，改善胰島素抵抗，直接刺激成骨細胞活性，提高骨鈣素濃度，促進骨膠原形成；同時改善高血糖狀態下繼發的類甲狀旁腺功能亢進作用，降低甲狀旁腺激素水平，改善骨代謝［15］。②改善腎功能后，體內1，25-二羥維生素D3合成增加，促進腎小管對鈣、磷的重吸收，改善骨代謝。③骨質疏松的嚴重程度與炎癥反應呈正比［16］，體內炎癥因子如IL-6 等可激活破骨細胞活性，增加骨吸收，導致骨質疏松的發生；降低體內炎癥反應后，成骨細胞活性增強、破骨細胞受到抑制，從而改善骨代謝，避免骨質疏松的發生。

綜上所述，使用達格列凈可明顯改善患者血糖控制水平和腎臟功能，并通過減輕體內炎癥反應抵消其降糖機制對骨代謝的影響。DN 患者如果不存在相關禁忌證可應用SGLT2i進行血糖控制，在使用過程中應嚴密監測骨代謝情況，以便及早干預，避免骨折發生。