肥胖兒童IGF-1與中樞性性早熟的相關性研究

惠瓊瓊 師 叢 葉新華 陳 虹 陳 寧 穆 靜

性早熟是指女孩在8歲前、男孩在9歲前出現第二性征的發育，或女孩在10歲前初潮。過早出現性發育，會干擾兒童的生活、學習，甚至影響他們的生理和心理，從而產生精神行為問題；還會導致兒童骨骺提前閉合影響最終身高；激素分泌異常也會增加生殖系統腫瘤的發生率[1]。性早熟已成為世界性的公共衛生問題。既往研究發現，肥胖群體中發生性早熟的概率較高，胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)和血脂異常代謝是促進其發生、發展的關鍵因素[2,3]。關于肥胖與性早熟的研究目前較多，但多集中于我國中東部地區，西部地區較少，尤其是肥胖兒童IGF-1與性發育的綜合研究。本研究主要通過對比蘭州市肥胖和非肥胖兒童IGF-1、血脂代謝特征及骨齡情況，分析其與性早熟的相關性，評估IGF-1是否可作為肥胖、性早熟的臨床干預靶點。

對象與方法

1.研究對象：采用分層隨機抽樣方法選取2020年10月～2021年7月蘭州市4個區肥胖調查問卷中選取符合肥胖和非肥胖標準的6～10歲兒童157例，其中肥胖兒童81例(男性25例，女性56例)，患兒平均年齡為8.86±1.30歲，將其納入肥胖組；非肥胖兒童76例(男性33例，女性43例)，平均年齡為8.69±1.42歲，將其納入非肥胖組。根據肥胖與否、有無性早熟分為4組，即肥胖性早熟組(n=21)、肥胖無性早熟組(n=60)、非肥胖性早熟組(n=10)、非肥胖無性早熟組(n=66)。診斷標準：①肥胖標準參照2009年《中國0～18歲兒童、青少年體塊指數的生長曲線》[4]；②性早熟標準參照《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[1]。排除標準：①中樞神經系統疾病及心臟、肝臟、腎臟等重要臟器疾?。虎谙虑鹉X、垂體、性腺等器質性病變導致的性早熟；③疾病和藥物等引起的繼發性肥胖；④遺傳代謝性疾病。本研究通過蘭州大學第一醫院醫學倫理學委員會審批(倫理審批號：LDYYLL2020-145)，所有參與本研究兒童家長均簽署知情同意書。

2.一般信息采集：囑受試者晨起空腹狀態下排空大小便、脫鞋帽，由專人負責并按規定方法進行身高、體重測量(精確到小數點后1位)，并計算體重指數(body mas index, BMI)，BMI=體重/身高2(kg/m2)。由兒保科專業內分泌學醫師對受試者進行評估，女孩觀察乳房是否發育，觸診是否有結節，有結節兒童進一步行盆腔B超評估卵巢是否可見最大徑>4mm卵泡大于4個；男孩：觀察是否有睪丸和陰莖增大、陰毛發育、變聲。

3.數據的采集：抽取受試者晨起空腹時肘靜脈血5ml，室溫靜置1h，于3000r/min條件下離心8min，進行胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)、胰島素生長因子結合蛋3(insulin growth factor binding protein 3, IGFBP3)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)檢驗。將標本送至檢驗科，由專門負責科研檢驗項目醫師檢測，IGF-1、IGFBP3采用全自動化學發光分析儀(IMMULITE 2000 Xpi，德國西門子股份公司)進行檢測，TC、TG、HDL-C、LDL-C采用全自動生化分析儀(AU5800，美國貝克曼庫爾特有限公司)進行檢測。全部受檢者拍攝左手及腕關節正位X線骨齡片，應用《中國人手腕部骨齡標準:中華05及其應用》進行判讀[5]。骨齡-生活年齡差值≥1歲為發育偏早，差值≤-1歲為發育偏晚，差值在±1歲以內為同步。

結 果

1.非肥胖組和肥胖組兒童性早熟、骨齡發育情況比較：性早熟在肥胖組兒童中發生率較高，且女孩偏多(P<0.05)；肥胖組兒童的骨齡發育偏早(P<0.05，表1)。

表1 非肥胖組和肥胖組兒童性早熟、骨齡發育偏早發生率比較[n(%)]

2.非肥胖組和肥胖組兒童IGF-1、血脂指標比較：肥胖組兒童IGF-1、IGFBP3、TC、TG、LDL-C均高于非肥胖組(P<0.05)，HDL-1低于非肥胖組(P<0.05，表2)。

表2 非肥胖組和肥胖組兒童的IGF-1、血脂指標比較

3.肥胖兒童中性早熟、無性早熟各指標單因素比較：肥胖性早熟組兒童的TC、TG、LDL-C均低于肥胖無性早熟組(P<0.05)；IGF-1、IGFBP3略低于肥胖無性早熟組(P>0.05，表3)。肥胖性早熟組兒童骨齡發育偏早(P<0.05，表4)。

表3 肥胖性早熟組和肥胖無性早熟組兒童各指標單因素比較

表4 肥胖性早熟組和肥胖無性早熟組兒童骨齡發育比較[n(%)]

4.非肥胖兒童中性早熟、無性早熟各指標單因素比較：非肥胖性早熟組兒童IGF-1水平高于非肥胖無性早熟組，LDL-C低于非肥胖無性早熟組(P<0.05，表5)。

表5 非肥胖性早熟組和非肥胖無性早熟組兒童各指標單因素比較

5.性早熟兒童中肥胖、非肥胖各指標單因素比較：與非肥胖性早熟組比較，肥胖性早熟組兒童的IGF-1、TC、TG、LDL-C水平均略高，但差異無統計學意義(表6)。

表6 肥胖性早熟組和非肥胖性早熟組各指標單因素比較

討 論

21世紀以來兒童肥胖的發生率居高不下。據研究數據顯示，1980～2013年全球兒童和青少年超重和肥胖發生率由27.5%上升到47.1%[6]。肥胖對健康造成危害，加劇醫療保健系統負擔，甚至影響人群預期壽命。近年來，關于肥胖引起性早熟這一問題也越來越得到重視，兩者對兒童身心健康的危害已得到世界公認。因此，提高兒童肥胖和性早熟對機體的危害的認知，了解其發病機制，并進行及時的指導和干預，乃當務之急。

關于IGF-1在肥胖兒童體內濃度存在爭議，王盼盼等[7]、黃純等[8]在臨床研究中發現IGF-1是升高的。本研究結果顯示，肥胖組兒童IGF-1、IGFBP3、血脂指標高于非肥胖組，且性早熟的發生率較高(P<0.05)，符合國內外多數臨床研究[9,10]。主要與肥胖兒童體內脂肪堆積進一步促進雌激素釋放與分泌有關。脂肪的儲備是性發育啟動的一個重要基礎，脂肪的增加可促進胰島素、瘦素等激素的分泌，刺激性腺發育成熟[2]。IGF-1被當作是連接肥胖與生殖的樞紐。青春期正常開始時因為胰島素抵抗原因IGF-1生理性升高，但是在肥胖情況下，性發育時的這種作用會被夸大[11]。在本研究的非肥胖組中，性早熟兒童血清IGF-1水平高于無性早熟組(P<0.05)；而肥胖組合并性早熟兒童IGF-1未見明顯升高。李昕宇[12]在不同年齡段女孩單純乳房發育的臨床調查及研究中得出，IGF-1與其發育暫無關系，認為可能與其研究數據偏少有關。Escagedo等[13]在預測6～8歲中樞性性早熟兒童體內IGF-1的相關性結果得出，BMI相對高者出現性早熟的可能性較大，但是并未發現IGF-1的顯著改變，認為沒有相關性。因此，本研究不能除外樣本量少、肥胖引起生長激素(growth hormone, GH)/IGF-1軸紊亂及性發育狀態影響有關，也可能與我國西部地區地域、種族、氣候、海拔等因素干擾有關。

脂肪量是誘發性早熟的關鍵因素，有研究也證明了性早熟兒童血清中的TC及TG是升高的，認為這些指標的異常是肥胖導致的[2]。本研究結果發現，性早熟或開始性發育兒童中肥胖者較多，但血脂在肥胖組性早熟兒童中是下降的。根據性早熟定義，有研究認為9歲前性發育啟動的兒童，BMI變化與身高突增峰年齡(age at peak height velocity, aPHV)之間呈負相關。aPHV可以代表同一年齡段的脂肪量，在9歲前是較低的，9～18歲若青春期啟動，機體會快速獲得脂肪[14]。肥胖及性發育啟動時會產生內環境紊亂。有專家認為，性早熟兒童青春期啟動時雌激素和雄激素分泌增加，而睪酮與脂肪代謝呈負相關，會導致血脂下降[15]?；蛘叻逝謨和疘GF-1偏離正常值后干預了脂質或物質代謝[16]。因肝臟、脂肪細胞可釋放IGF-1，IGF-1有類胰島素作用，其過高時可抑制GH和胰島素釋放，間接抑制肝臟合成脂質[17]。由此可見，肥胖合并性早熟兒童體內的血脂代謝是相對紊亂的，與肥胖程度、性成熟度、年齡等均有相關性，但其機制需進一步研究。

本研究結果表明，肥胖組較非肥胖組骨齡發育提前(P<0.05)；在肥胖組中，性早熟兒童的骨齡提前于非性早熟組(P<0.05)，與國內外臨床研究一致[18,19]。比如瑞典的專家通過追蹤3000例從出生到成年終身高發現，在2～8歲之間，每增加1個BMI值，男孩和女孩同期身高增加0.23cm、0.29cm，這種增加除了和營養狀態有關外，也離不開IGF-1介導，肥胖受試者在進入青春期后生長變慢可能與GH/IGF-1軸受損有關；同時青春期提前1年，8～18歲男孩的身高增長減少了1.25cm，女孩減少1.45cm[19]。提示骨齡提前會影響最終身高。

綜上所述，肥胖可誘發性早熟，肥胖和性早熟骨齡相對提前可影響最終身高。性早熟兒童在不同狀態下IGF-1、血脂是有差異的，提示肥胖、性早熟兒童存在代謝紊亂。但是因為該研究樣本量少，未對肥胖及性早熟進行分級，且在我國西部地區，可能受地域、種族、海拔的影響，針對肥胖兒童體內IGF-1和血脂在性早熟中的作用機制仍需要進一步研究，為以后肥胖、性早熟的臨床干預的靶點治療提供理論依據。