肺鱗癌患者縱隔淋巴結轉移的危險因素分析

劉超武 續力云 楊國才 鄭 雷 俞明娜 張斌杰

肺癌是人類發生率和病死率增長最為迅速的惡性腫瘤之一。根據國際癌癥研究署發布的數據顯示，在男性惡性腫瘤中，肺癌發生率位居首位；在女性惡性腫瘤中，肺癌發生率位居第3位，并且均呈明顯上升趨勢；男性及女性肺癌病死率均居首位[1]。其中，肺鱗癌是絕大多數國家常見的肺癌組織學亞型，發生率更是逐年上升[2]。目前肺鱗癌的治療方法有外科手術治療、化療、放療、姑息性治療、中醫藥治療等，雖然手術切除是目前肺鱗癌患者最主要的治療方式，但總體預后仍然較差。研究表明，肺鱗癌患者預后主要與腫瘤直徑、有無淋巴結轉移和臨床腫瘤分期有關[3～5]。腫瘤直徑與個體差異有關，一般不可控。準確的腫瘤分期雖然對選擇肺鱗癌治療方案及判斷預后有重要價值，但是腫瘤分期往往很難明確，通常需通過手術活檢或者經氣管鏡超聲引導針吸活檢術(transtracheoscopic ultrasound-guided needle aspiration biopsy, EBUS-TBNA)等有創操作進行明確，前者手術創傷較大，可能會對患者造成不可逆的損傷，后者有假陰性的可能，均不是最理想的選擇方案[6]。

淋巴結轉移一般被認為是腫瘤全身性轉移的階段性標志。肺鱗癌轉移首先浸潤的是淋巴結，因此，判斷是否發生淋巴結轉移，是肺鱗癌患者選擇治療方案的重要參考依據，同時也是預后的主要判斷指標[7～9]。因此，發現新的與肺鱗癌患者縱隔淋巴結轉移有關的危險因素對于指導肺鱗癌患者的診療、優化治療方案、降低轉移和復發有重要意義。

資料與方法

1.臨床資料：回顧性分析浙江省舟山醫院胸心外科2015年1月～2020年4月收治的192例肺鱗癌患者的病例資料，根據有無淋巴結轉移將患者分為觀察組(n=43)和對照組(n=149)，觀察組患者有淋巴結轉移，對照組患者無淋巴結轉移。手術方式均為肺葉切除術+系統性淋巴結清掃術，所有患者均順利完成手術。納入標準：①術前未接受過放、化療等輔助治療；②術前胸部計算機斷層掃描(computer tomo-graphy，CT)檢查提示腫瘤未侵犯隆突、胸壁、心臟、喉返神經、食管等重要結構；③頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、腹部超聲、胸部CT等檢查未發現遠處轉移；④術前不存在其他惡性腫瘤。排除標準：①活動性感染；②非小細胞肺癌腦轉移；③肝功能異常，膽紅素超過正常值上限1.5倍，轉氨酶超過正常上限3倍；④腎功能異常，肌酐超過正常值；⑤肺腺癌患者表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)陽性；⑥妊娠期或哺乳期女性；⑦合并嚴重的全身性疾病；⑧合并其他惡性腫瘤；⑨研究期間使用其他化療藥物治療。本研究通過浙江省舟山醫院醫學倫理學委員會審批(倫理審批號：2020倫審第27號)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法：根據臨床經驗和既往研究結果，最終確定納入研究的危險因素有：性別、年齡、吸煙史、原發灶直徑、病灶位置分布、病灶肺葉分布、CT征象、病灶CT值、病灶同側縱隔最大淋巴結短徑和長徑、腫大的淋巴結數量及血清腫瘤標志物[包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)及鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)]，用于進行后續的數據分析。

結 果

1.患者的臨床特征和淋巴結轉移情況：兩組患者的性別、年齡、原發灶直徑、病灶位置分布、病灶同側縱隔最大淋巴結短徑、病灶同側縱隔最大淋巴結長徑、腫大的淋巴結數量和術前血清SCC比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)，而兩組患者的吸煙史、病灶肺葉分布、CT征象、病灶CT值和術前血清CEA比較，差異均無統計學意義(P均>0.05，表1)。

表1 兩組肺癌患者臨床特征比較

2.肺鱗癌患者縱隔淋巴結轉移影響因素的Logistic回歸分析：單因素Logistic回歸分析結果顯示，性別(P=0.041)、原發灶直徑(P=0.018)、病灶位置分布(P=0.005)、病灶同側縱隔最大淋巴結短徑(P=0.019)、病灶同側縱隔最大淋巴結長徑(P=0.015)是肺鱗癌患者縱隔淋巴結轉移的影響因素(表2)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，性別(P=0.002)、病灶位置(P=0.003)和病灶同側縱隔最大淋巴結短徑(P=0.009)是肺鱗癌患者縱隔淋巴結轉移的獨立危險因素(表3)。

表2 肺鱗癌患者縱隔淋巴結轉移的單因素Logistic回歸分析

表3 肺鱗癌患者縱隔淋巴結轉移的多因素Logistic回歸分析

討 論

淋巴結轉移是肺鱗癌轉移的重要途徑，肺鱗癌患者其縱隔淋巴結是否轉移對于下一步的診療方案選擇及預后判斷均有重要價值[1]。雖然正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)、縱隔鏡活檢、超聲內鏡輔助縱隔鏡淋巴結活檢等已廣泛應用于臨床，有助于辨別有無淋巴結轉移并確認轉移的部位和數量，但是這些檢查技術創傷較大且費用昂貴，且可能會出現假陰性結果[2]。因此，通過分析肺鱗癌患者的臨床病理特征來評估其縱隔淋巴結轉移的危險因素，可能會對肺鱗癌患者的診療帶來福音。

本研究回顧性分析了192例肺鱗癌患者的臨床病理特征與縱隔淋巴結轉移的關系，結果提示，性別、原發灶直徑、病灶位置分布、病灶同側縱隔最大淋巴結短徑、病灶同側縱隔最大淋巴結長徑是肺鱗癌患者縱隔淋巴結轉移的重要影響因素，而年齡、有無吸煙史、病灶肺葉分布、病灶CT征象、病灶CT值、腫大的淋巴結數量及術前血清腫瘤標志物與縱隔淋巴結轉移無明顯相關；男性、中央型肺癌、病灶同側縱隔最大淋巴結短徑≥0.6cm是影響縱隔淋巴結轉移的獨立危險因素。

有研究顯示，男性肺癌發生率高于女性，尤其在肺鱗癌中，產生該差異的原因可能與男性中吸煙人群數量多于女性有關[2]。本研究結果表明，男性肺鱗癌患者相比女性更容易發生縱隔淋巴結轉移，而是否有吸煙史與淋巴結轉移無明顯相關，這提示性別本身可能影響縱隔淋巴結的轉移，并不是吸煙等生活方式造成的影響。隋大鳴等[3]研究發現，女性可作為肺癌的一項良性預后因素。男性肺鱗癌患者更容易發生縱隔淋巴結轉移，結合本研究結果，進一步說明肺鱗癌是否轉移可能與基因、激素影響有關。

研究表明，中央型肺鱗癌患者比周圍型肺鱗癌患者更容易發生縱隔淋巴結轉移[4～6]。多因素Logistic回歸分析也提示，病灶位置是肺鱗癌患者縱隔淋巴結轉移的獨立危險因素。田界勇等[7]研究發現，非小細胞肺癌的淋巴結轉移特點與腫瘤的原發部位、腫瘤組織類型密切相關。林瀟等[8]研究發現，中央型肺癌患者總淋巴結轉移率明顯高于周圍型肺癌患者。彭蕾[9]通過研究亦得出此結論。Matsubara等[10]、Jeong等[11]和李佩章等[12]研究認為，腫瘤標志物的升高可能預示著淋巴結的轉移。沈小玥等[13]研究認為，鱗癌的轉移與其周圍新生的淋巴管有關，肺鱗癌細胞主要經過原發灶周邊部增生的淋巴管轉移至縱隔淋巴結。而淋巴結的轉移規律就是由肺內經肺門向縱隔淋巴結引流，基于這些理論，推測該機制可能與中央型肺癌的肺內淋巴管距離縱隔淋巴結較周圍型肺癌近，故中央型肺鱗癌更容易發生縱隔淋巴結轉移。

從影像學上來看，CT上判斷淋巴結腫大的依據是短徑≥1cm或長徑≥1.5cm，然而，伴有淋巴結腫大的不一定發生淋巴結轉移，同樣地，轉移的淋巴結在影像學上未必呈現腫大的形態。劉林等[14]研究認為，在非小細胞肺癌中，淋巴結的直徑不能作為腫瘤轉移浸潤的可靠參數。而本研究顯示，病灶同側縱隔最大淋巴結長徑是肺鱗癌患者縱隔淋巴結轉移的重要影響因素，病灶同側縱隔最大淋巴結短徑≥0.6cm是影響縱隔淋巴結轉移的獨立危險因素，提示肺鱗癌的縱隔淋巴結的直徑可能成為其轉移的危險因素。

隨著肺癌病程的發展，淋巴結轉移數目逐漸增多，受累淋巴結組數也逐漸增加。岳東升等[15]研究發現，在肺鱗癌患者中，即使多組淋巴結腫大，只要不融合成團，仍然提示不伴縱隔淋巴結轉移。這與本研究結果一致。郭懷龍等[16]研究發現，肺腺癌腫瘤的直徑與縱隔淋巴結轉移有顯著相關，而肺鱗癌直徑與縱隔淋巴結轉移相關性不大。本研究結果顯示，原發灶直徑在單因素分析中是肺鱗癌患者縱隔淋巴結轉移的影響因素，淋巴結的轉移率隨著原發灶變大而升高；但多因素Logistic回歸分析顯示，原發灶直徑不是縱隔淋巴結轉移的獨立危險因素，造成這種不一致的原因可能是本研究樣本量較少。這也是本研究的最主要的不足之處，為了驗證本研究的結論還需要前瞻性且樣本量大的數據支持。

綜上所述，肺鱗癌縱隔淋巴結轉移受多種因素影響[17～19]。本研究發現，男性、中央型肺癌、病灶同側縱隔最大淋巴結短徑≥0.6cm是影響縱隔淋巴結轉移的獨立危險因素。這可能為臨床醫生更加準確地評估肺鱗癌患者的病情提供依據，對下一步的診療有重要的指導意義。