呼出氣一氧化氮檢測與穩定期慢性阻塞性肺疾病患者小氣道改變及預后的相關性

崔可慧，蘇新明

（中國醫科大學 1.附屬第四醫院第一呼吸與危重癥醫學科，沈陽 110034；2.附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，沈陽 110001）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）在中老年人群中發病率較高，我國2014年至2015年的流行病學調查［1］顯示，40歲以上的成人COPD患病率為13.6%。持續性氣流受限是COPD的主要特征，小氣道疾病和肺實質破壞是氣流受限的病理基礎，小氣道改變較肺實質改變更早，且能加劇肺實質破壞，與COPD急性加重風險有關［2］。臨床常用75%肺活量時的最大呼氣流速占預計值百分比（maximal expiratory flow in 75% vital capacity of the predicted value，MEF75%pred）、50%肺活量時的最大呼氣流速占預計值百分比（maximal expiratory flow in 50% vital capacity of the predicted value，MEF50%pred）、25%肺活量時的最大呼氣流速占預計值百分比（maximal expiratory flow in 25% vital capacity of the predicted value，MEF25%pred）評估小氣道功能［3］。另外，呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）作為一種無創性檢測指標，具有簡便、快速、可重復性等優點，目前已用作哮喘炎癥標志物［4］。近年的研究［5］發現，FeNO可評估支氣管哮喘小氣道炎癥病變，判斷小氣道功能，輔助臨床診療。FeNO與COPD小氣道改變的關系是近年的研究熱點，有研究［6］指出，FeNO可反映COPD患者小氣道炎癥程度，對監測急性加重期炎癥活動有利。但FeNO與COPD的關聯性仍無明確結論。因此，本研究分析了FeNO與穩定期COPD小氣道改變及急性加重情況的關聯性，從而為COPD的臨床診療提供新方向。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2019年6月至2020年6月我院收治的156例穩定期COPD患者的臨床資料，其中慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）分級［7］1～2級94例（輕中度組），3級62例（重度組）。由于極重度患者難以完成相關檢測，故本研究未納入極重度患者。納入標準：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［8］中穩定期COPD診斷標準；年齡≥40歲；溝通能力良好；實驗室檢查等資料完整；隨訪時間≥12個月。排除標準：合并哮喘、支氣管擴張、肺結核等其他呼吸系統急慢性疾病；合并惡性腫瘤、嚴重心肝腎功能障礙；肢體運動功能障礙；既往神經精神疾病史。同期納入36例健康體檢者作為對照組，健康體檢者均排除呼吸系統急慢性疾病史。

1.2 方法

所有受檢者均在入院當日上午9：00～12：00完成肺功能和FeNO檢測，肺功能檢測采用德國康訊肺功能儀（型號：PowerCube-Body），取正坐位，平穩呼吸后阻斷鼻氣流，平靜呼吸數次后囑受檢者深吸氣至肺總量位，接著以最快速度用力呼氣至殘氣位。每位受檢者檢測3次，每次間隔5～10 min，取其中質量最好的呼氣流量與相應肺容量相關的容積-流速曲線，測量第1秒用力肺活量占預計值的百分比（forced vital capacity in the first second as a percentage of predicted value，FEV1%pred）、FEV1與用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的比值（FEV1/FVC）、MEF25%pred、MEF50%pred、MEF75%pred。FeNO檢測使用瑞典Circassia AB公司生產的FeNO測定系統（型號：NIOX VERO），取正坐位，囑受檢者呼出肺內氣體后，口唇包緊過濾器，用力吸氣5 s，接著將肺內氣體呼進過濾器，呼氣流速50 mL/s，維持10 s，重復測量2次，結果取其平均值。

采用改良版英國醫學研究委員會呼吸困難量表（Modified Medical Research Council Dyspnea Scale，mMRC）和COPD評估測試（COPD Assessment Test，CAT）［9］評估癥狀。mMRC分為0～4級，等級越高，呼吸困難越明顯。CAT包含咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘、日常活動受限、能否外出、睡眠、精力共8個問題，總分40分，分值越高，提示COPD對患者日常生活影響越大。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 3組基線資料和FeNO的比較

3組比較，年齡、性別、體質量指數、吸煙史、合并癥的差異無統計學意義（P＞ 0.05）；重度組FEV1%pred、FEV1/FVC、MEF25%pred、MEF50%pred、MEF 75%pred明顯低于輕中度組和對照組（P＜ 0.05），且輕中度組低于對照組（P＜ 0.05）；重度組FeNO明顯高于輕中度組和對照組（P＜ 0.05），且輕中度組高于對照組（P＜ 0.05）；重度組mMRC分級、CAT評分均高于輕中度組（P＜ 0.05）。對照組、輕中度組、重度組組內吸煙者與非吸煙者FeNO比較，差異無統計學意義（分別為t=0.733，P=0.469；t=1.464，P=0.147；t=1.205，P=0.233）。見表1。

2.2 穩定期COPD患者FeNO與肺功能指標的相關性分析

Pearson相關分析結果顯示，穩定期COPD患者的FeNO與FEV1%pred（r=-0.806，P＜ 0.001）、FEV1/FVC（r=-0.635，P＜ 0.001）、MEF25%pred（r=-0.807，P＜ 0.001）、MEF50%pred（r=-0.781，P＜ 0.001）、MEF 75%pred（r=-0.837，P＜ 0.001）均呈明顯負相關，見圖1。

圖1 穩定期COPD患者FeNO與肺功能指標的相關性分析Fig.1 Correlation between FeNO and lung function indicators in patients with stable COPD

2.3 FeNO對穩定期重度COPD的診斷價值

ROC曲線分析顯示，FeNO對穩定期重度COPD具有較高診斷價值（曲線下面積=0.976，P＜ 0.001），其截斷值為26.5 ppb，靈敏度為87.10%，特異度為94.68%。見圖2。

圖2 FeNO診斷穩定期重度COPD的ROC曲線Fig.2 ROC curve showing the value of FeNO in the diagnosis of stable severe COPD

2.4 低FeNO與高FeNO患者急性加重次數的比較

156例COPD患者中，97例患者FeNO＜26.5 ppb（低FeNO組），59例患者FeNO≥26.5 ppb（高FeNO組）。以患者急性起病并出現呼吸困難、咳嗽、多痰癥狀加重入院為1次急性加重，隨訪12個月內，高FeNO組急性加重次數明顯高于低FeNO組（P＜ 0.05），見表2。

表2 低FeNO組與高FeNO組急性加重次數比較Tab.2 Comparison of the number of acute exacerbations between the low and high FeNO groups

2.5 低FeNO組與高FeNO組未急性加重生存時間的比較

低FeNO組未急性加重生存時間為（9.56±0.16）個月，高FeNO組為（7.75±0.24）個月，log rank檢驗結果顯示，高FeNO組未急性加重生存時間明顯低于低FeNO組（χ2=34.519，P＜ 0.05），見圖3。采用Cox比例風險回歸分析混雜因素，并校正FEV1%pred、MEF25%pred、mMRC，結果發現，FeNO是影響患者未急性加重生存時間的重要因素（χ2=15.216，OR=1.523，95%CI：1.233～1.882，P＜ 0.001）。

圖3 低FeNO組與高FeNO組未急性加重生存曲線Fig.3 Survival curves excluding acute exacerbation in the low and high FeNO groups

3 討論

機體氣道炎癥反應可促進中央大氣道及周圍小氣道上皮細胞生成誘導型一氧化氮合酶，釋放大量一氧化氮，引起FeNO迅速升高［10］。COPD是以氣道炎癥為核心，與有害氣體、營養狀況等多因素相關的呼吸道疾病。研究［11］報道，FeNO可用于評估COPD氣道炎癥，輔助判斷疾病進展。本研究發現，重度組FeNO明顯高于輕中度組、對照組，且輕中度組高于對照組，提示FeNO與穩定期COPD嚴重程度有關，與上述研究結果一致。

目前，臨床常用FEV1%pred、FEV1/FVC判斷COPD氣流受限程度，以評估病情嚴重程度，但小氣道阻力在氣道總阻力占比僅為10%～25%，故FEV1%pred、FEV1/FVC主要評估大氣道改變。另有研究［12］發現，在吸煙人群和早期COPD患者中，小氣道疾病已出現，但未出現明顯氣流受限癥狀，肺通氣功能可表現為正常。故評估小氣道改變對COPD診療也有重要意義。小氣道疾病可引起氣道過度狹窄，在呼氣早期出現塌陷，使最大呼氣中期流量降低。本研究中，輕中度組MEF25%pred、MEF50%pred、MEF75%pred明顯低于對照組，且重度組低于輕中度組，也與COPD小氣道改變病理變化一致。但本研究發現，穩定期COPD患者FeNO與MEF25%pred、MEF50%pred、MEF75%pred均呈明顯負相關，提示FeNO與COPD小氣道改變具有相關性。分析其原因可能為穩定期COPD小氣道內炎性因子和炎癥細胞浸潤較大氣道更早、更多，小氣道組織活化的嗜酸性粒細胞數量更多，使FeNO升高，故COPD小氣道改變與FeNO變化密切相關。

此外，吸煙是COPD的公認危險因素，香煙煙霧中尼古丁等化學物質可刺激氣道炎癥反應增強，導致病情進展［13］。然而，由于本研究樣本量有限，且重度組、輕中度組、對照組3組吸煙史情況及每組內吸煙者與非吸煙者FeNO比較，均無統計學差異，故未對吸煙、FeNO、小氣道改變間的關系作進一步分析。但本研究結果顯示，FeNO對穩定期重度COPD具有較高診斷價值，其截斷值為26.5 ppb，提示FeNO對判斷穩定期COPD病情嚴重程度也有利，超過26.5 ppb時小氣道和大氣道炎癥反應嚴重，存在氣流嚴重受限。

急性加重頻率是影響COPD預后的關鍵因素，研究［14］發現，COPD患者每年可出現0.5～3.5次急性加重再入院。預測COPD患者急性加重再住院風險，及時予以針對性干預措施，對改善COPD患者預后有積極作用。本研究中，隨訪12個月內高FeNO組急性加重次數明顯高于低FeNO組，提示穩定期COPD患者存在高水平FeNO時，更易發生急性加重。考慮其原因為高水平FeNO提示小氣道和（或）大氣道炎癥浸潤嚴重，炎癥刺激使管腔內徑進一步縮小，吸入致病菌或顆粒后更易發生堵塞而急性加重。

另據研究［15］報道，COPD患者病情穩定后，6個月內再入院率可高達31.1%。而在急性加重出院后短期（30 d）內亦存在較高繼發加重風險，造成短時間內頻繁急性加重再入院。延長COPD病情穩定時間，避免短期頻繁加重再入院，是臨床有待解決的難題。本研究進一步行未急性加重生存分析發現，高FeNO組未急性加重生存時間明顯低于低FeNO組，校正FEV1%pred、MEF25%pred等因素后，FeNO也是影響患者未急性加重生存時間的重要因素，提示小氣道改變較輕者不易受致病菌、顆粒等因素的影響，能維持更長久的病情穩定期。這也表明，穩定期FeNO檢測能輔助預測COPD患者預后，FeNO低水平者能獲得更好的預后生存質量。

不僅如此，肺功能檢測要求受檢者配合良好，部分重癥老年患者檢測較為困難，但FeNO檢測對受檢者要求不高，操作簡單易行，臨床應用更方便。因此，FeNO檢測可發揮其簡便易行、重復性高等優點，輔助臨床判斷COPD小氣道改變，評估患者病情進展及預后。

綜上所述，FeNO檢測對評估穩定期COPD患者小氣道改變和病情嚴重程度有利，且能輔助預測患者急性加重發生情況，可用于指導COPD臨床治療。