兒童重癥社區獲得性肺炎觸發的噬血細胞綜合征17例臨床分析

辛琪，孫婷婷，徐剛

（中國醫科大學附屬盛京醫院兒內科，沈陽 110004）

噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），即噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種危及生命的、以免疫失調及過度免疫活化或炎癥反應為特征的疾病［1］，感染因素是兒童HLH主要的觸發因素之一。HLH臨床癥狀特異性不強，可能存在診斷滯后，常發生多器官受累，預后不良。重癥社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是兒童重癥感染的常見類型，目前國內外以重癥CAP為切入點研究其觸發HLH的報道較少，且預后影響因素尚無定論。本研究收集整理兒童重癥CAP觸發的HLH病例17例，并進行臨床特征及預后分析，以期提高臨床工作者對該病的早期識別能力。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2014年8月至2021年8月我院兒科收治的重癥CAP觸發的HLH病例作為研究對象。所有病例既往健康，無基礎疾病，同時符合國際組織細胞協會HLH-2004診斷標準［2］及《兒童社區獲得性肺炎診療規范（2019年版）》［3］對重癥CAP的定義。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

滿足以下（1）或（2）可診斷HLH［2］：（1）符合HLH的分子遺傳學診斷；（2）以下8個標準中滿足至少5個，可診斷HLH，①發熱，②脾腫大，③血細胞減少［外周血兩系或三系減少，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＜90 g/L，血小板（platelet，PLT）計數＜100×109/L，中性粒細胞絕對計數（absolute neutrophil count，ANC）＜1.0×109/L］，④高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥［空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L，纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）≤1.5 g/L］，⑤骨髓、脾臟或淋巴結中的噬血細胞增多，無惡性證據，⑥自然殺傷（natural killer，NK）細胞活性低或缺失，⑦血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）≥500 μg/L，⑧可溶性CD25≥2 400 U/mL。

重癥CAP定義為入院前或入院48 h內肺部影像學檢查明確存在肺炎，并伴隨以下任何1種情況［3］：（1）一般情況差；（2）存在意識障礙；（3）存在低氧血癥，紫紺、呼吸增快、輔助呼吸（呻吟、鼻扇、三凹征）、間歇性呼吸暫停、氧飽和度＜92%；（4）超高熱，持續高熱＞5 d；（5）有脫水征或拒食；（6）肺部受累≥2/3，一側肺浸潤、多葉肺浸潤、胸腔積液、氣胸、肺不張、肺壞死、肺膿腫；（7）存在肺外并發癥。

1.2 研究方法

回顧性分析納入患者臨床資料，包括一般資料、呼吸系統癥狀及肺部影像學特征、肺內外并發癥、實驗室指標、治療及預后等，總結分析重癥CAP觸發HLH的臨床特征及影響預后（生存或死亡）的可能危險因素。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計數資料以頻數（n）、百分數（%）表示；符合正態分布的計量資料以表示，不符合正態分布的以M（P25～P75）表示。采用Fisher精確檢驗分析生存組與死亡組間實驗室數據的差異。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納入重癥CAP觸發的HLH病例17例，其中，男6例（35.3%），女11例（64.7%），年齡1.2～12.1歲，平均年齡3.7歲。發病至確診HLH時間為7～49 d，平均18.7 d。

2.2 癥狀與體征

所有患者均有不同程度的的發熱。皮疹8例（47.1%），其中3例為重癥多形紅斑，占皮疹病例37.5%；脾大12例（70.6%）；低氧血癥14例（82.4%），表現為紫紺、呼吸急促、呼吸困難、血氧飽和度下降等，其中呼吸衰竭7例（41.2%）。見表1。

2.3 胸部影像學表現

所有患者均在入院前或入院后48 h內行胸部CT評估肺部病變情況，發現肺內并發癥：肺實變9例（52.9%），支氣管充氣征5例（29.4%），胸腔積液9例（52.9%），氣胸、皮下或縱隔氣腫2例（11.8%），肺不張2例（11.8%）。見表1、圖1。

圖1 重癥CAP觸發HLH肺部影像學表現Fig.1 Pulmonary CT manifestations of HLH triggered by severe CAP

2.4 肺外并發癥

12例（70.6%）患者存在1種或多種肺外并發癥。其中，膿毒癥或膿毒癥休克6例（35.3%），心力衰竭或心包積液4例（23.5%），無菌性腦炎或中毒性腦病5例（29.4%），溶血或彌散性血管內凝血3例（17.6%），膽囊炎3例（17.6%）。見表1。

2.5 實驗室檢查

提取患者確診HLH時的血常規、肝功能、SF、甘油三酯、Fib等相關實驗室數據，結果顯示，白細胞計數2.20（1.60～3.55）×109/L，ANC 0.80（0.25～1.80）×109/L，Hb（90.76±17.35）g/L，PLT（89.47±58.92）×109/L；丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）187.0（94.5～1 733.0）U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）428.0（64.0～1 271.5）U/L，SF＞1 500 μg/L共13例（76.5%），500～1 500 μg/L共4例（23.5%），＜500 μg/L 1例（5.9%），乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）（1 704.65±1 427.49）U/L，甘油三酯2.07（1.55～2.38）mmol/L，Fib 1.20（0.80～1.69）g/L。

病原學檢查發現，17例患者中，13例（76.5%）患者存在混合感染，其中9例為包含病毒感染在內的混合感染，單一病原感染4例（23.5%）。病毒相關抗體及DNA、RNA檢測發現病毒感染12例（70.6%），其中，EB病毒7例，單純皰疹病毒5例，腺病毒3例，副流感病毒2例，柯薩奇病毒和諾如病毒各1例。通過血清學、病原體核酸檢測、骨髓及體液病原菌培養等檢查方法確認肺炎支原體感染5例（29.4%）。通過1，3-β-D葡聚糖定量、半乳甘露聚糖檢測及病原微生物宏基因組檢測確認真菌感染3例（17.6%）。通過體液培養及病原微生物宏基因組檢測確認細菌感染4例（23.5%），其中，解葡萄糖醛酸棒狀桿菌1例，鮑曼不動桿菌1例，金黃色葡萄球菌1例，屎腸球菌1例。見表1。

表1 重癥CAP觸發HLH臨床表現及病原分析Tab.1 Clinical manifestations and pathogens of HLH triggered by severe CAP

所有患者均完成至少1次骨髓細胞學檢查，其中13例（76.4%）骨髓中可見噬血現象。5例（29.4%）患者進行了包括PRF1、UNC13D、STXBP2、RAB27a、STX11、SH2D1A、AP3B1、XIAP、BLOC1S6、CD27、IL-2RG、ITK、LYST、MAGT1、TCN2在內的HLH基因篩查，1例發現19號染色體7號外顯子STXBP2基因編碼序列p.R165H的雜合突變。

2.6 治療及預后

結合實際病情及病原學證據，所有患者均給予積極抗感染及針對HLH的治療，其中8例（47.1%）應用HLH-1994方案治療，9例（52.9%）應用不包含依托泊苷的部分HLH-1994方案治療，所有患者均予丙球蛋白治療（2 g/kg，分2～5 d應用）。17例患者中，呼吸機輔助通氣5例（29.4%），臟器功能衰竭時予血液凈化治療5例（29.4%），纖維支氣管鏡2例（11.8%），根據患者肺內外并發癥酌情輸注血液制品、應用粒細胞集落刺激因子、保肝、營養神經、營養心肌等藥物支持治療。

治療后隨訪至2021年9月，隨訪時間1～63個月，中位隨訪時間33個月，存活12例（70.6%，存活組），死亡5例（29.4%，死亡組）。存活患者中，2例在針對HLH和重癥CAP治療結束后存在慢性咳嗽癥狀，分別隨訪至26個月和37個月，肺功能檢查提示為周圍氣道彈性阻力增高，小氣道通氣功能下降，輕至中度的混合型通氣功能障礙。血液凈化5例中有2例經搶救成功存活。死亡患者中，4例在首次確診的治療中因病情惡化死亡，1例在43個月后患急性髓細胞白血病，在針對白血病的治療中因重癥感染、多臟器功能衰竭死亡，無一例接受造血干細胞移植。

對比分析生存組及死亡組患者ANC、Hb、PLT、SF）、LDH、ALT、AST、Fib、NK細胞百分比、CD4+/CD8+下降等實驗室指標，結果顯示，生存組及死亡組間PLT計數＜80×109/L時差異有統計學意義（P=0.009），余指標2組間無統計學差異。提示PLT計數＜80×109/L是重癥CAP觸發HLH患者不良預后的影響因素。見表2。

表2 生存組與死亡組實驗室數據分析Tab.2 Laboratory data analysis between survival group and death group

3 討論

HLH是一種以免疫細胞過度活化為特征的臨床綜合征，發生機制尚未完全明確。目前對該病發生機制研究的主要包括：（1）在各種原因觸發下，CD8+細胞毒T細胞及NK細胞持續過度活化，釋放促炎性細胞因子，導致高水平的單核細胞、巨噬細胞活化，從而導致噬血現象、組織損傷、器官衰竭等炎癥表現［4］；（2）血清促炎性細胞因子水平顯著升高所致的“細胞因子風暴”，包括白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和γ干擾素（interferon γ，IFN-γ）等，其中IL-10及IFN-γ水平的顯著升高已被證明與不同的臨床特征和組織損傷相關［5-7］。作為兒科死亡風險較高的急重癥之一，本研究關注重癥CAP觸發的HLH的臨床特點分析，目前國內外相關研究尚少。

感染通常是兒童HLH最常見的觸發因素，HLH幾乎可以發生于任何感染性疾病中。包括DNA病毒（如EBV、巨細胞病毒和腺病毒）、細胞內病原體（如利什曼原蟲）以及支原體、真菌等病原體感染誘發的HLH均有報道［8-10］，并受地理環境、季節及社會經濟情況影響［11］。本研究共納入17例重癥CAP，病毒感染12例（70.6%），其中9例為至少包含1種病毒感染在內的混合感染，支原體感染4例，其余為細菌、真菌等其他病原菌感染，提示重癥CAP觸發的HLH常見以病毒感染為主的混合感染，這與HLH的致病特點、病原易感性及我國CAP常見感染病原相關［3］。

研究［12］證實，原發HLH相關基因缺陷通常需要感染因素觸發臨床癥狀，即合并感染無法區分原發和繼發HLH。本研究17例患者中，5例行HLH相關基因檢測，發現1例STXBP2雜合突變，考慮為重癥肺炎觸發的原發性HLH，余受檢病例未發現相關基因異常突變。雖然原發和繼發HLH在初始治療方案選擇上并無差異［13］，但后續治療選擇及預后差異較大。CHINN等［14］認為，全外顯子組測序可更好地補充可疑的原發性HLH診斷，以便為造血干細胞移植爭取機會。

CAP可觸發HLH，且重癥CAP比例較高。本研究期間，我院兒科共收治CAP觸發HLH患者35例，其中重癥CAP17例（48.6%）。一項對219例HLH患者的回顧性分析顯示，肺受累患者醫院內死亡率較高，感染作為肺部受累主要原因是死亡的唯一決定因素［15］。對所有17例患者行胸部CT檢查顯示，肺部病變主要以模糊斑片影為主要表現，部分患者伴有不同程度肺部實變（52.9%）和胸腔積液（52.9%），氣胸及皮下或縱隔氣腫2例（11.8%），肺不張2例（11.8%），與其他研究［16-17］結果相似。肺部病變的形成及呼吸系統癥狀是不同病原所致肺炎本身及噬血細胞的肺浸潤共同作用的結果［15-17］，且在隨訪中少部分患者治療結束后數月仍存在通氣功能障礙。

HLH發病早期癥狀多樣，且診斷標準缺乏特異性，常導致診斷滯后，影響患者預后。因此，探索影響HLH患者預后的因素以識別潛在危重患者尤為重要，但目前尚無定論。研究［18］顯示，Hb與非惡性腫瘤相關的繼發性HLH患者的總生存期相關；另有研究［19］認為，年齡小、SF及甘油三酯增高與不良預后相關。研究人群的病情差異及納入患者數量可能是不同研究結果存在差異的原因。本研究針對不同預后患者的實驗室檢查結果分析顯示，PLT計數＜80×109/L是重癥CAP觸發的HLH患者不良預后的影響因素。提示在以重癥CAP為首發臨床表現的HLH患者中，PLT進行性下降或PLT輸注無效可能與不良預后相關，重癥肺炎患者出現PLT下降應警惕HLH發生。在臨床實際工作中，筆者觀察到兒童非腫瘤HPS患者發生DIC的比率較低，而PLT減少普遍存在，這與HPS的重要病理生理學特征，即組織細胞過度活化從而吞噬PLT密切相關。同時結合本研究的統計學分析結果，推測PLT減少對預后可能存在不良影響。目前國內外以重癥CAP為切入點探討其觸發HLH的研究尚少，本研究的樣本量亦較小，尚需多中心大樣本研究以提供進一步支持。

對于HLH治療，國內外主要采用HLH-1994和HLH-2004 2種方案，近期研究［20］表明治療早期加入環孢素的HLH-2004方案較HLH-1994方案并未改善患者預后。本研究患者誘導期治療主要采用以依托泊苷聯合地塞米松為主的HLH-1994方案，部分輕型患者未應用依托泊苷，但全部17例患者均予丙球蛋白作為重要的支持治療，大部分獲得了較為滿意的治療效果。1例患者在HLH確診43個月后患急性髓細胞白血病，白血病治療期間因重癥感染、多臟器功能衰竭死亡，治療過程中雖評估無噬血細胞綜合征再活動，但始終未進行噬血相關基因檢測，若能早期發現可能的相關遺傳學異常或可為該患兒的治療選擇提供更多參考。因此，即便以重癥肺炎等感染為主要觸發因素的HLH，在治療初期并不能完全準確地判斷是原發性還是繼發性，而初期誘導治療二者無差別［13］，故在治療感染及HLH的同時，對于兒童患者更需積極進行原發性HLH的識別，從而為誘導治療結束后的進一步治療選擇提供依據。

綜上所述，HLH肺部受累常見，重癥CAP可繼發HLH，也可成為原發性HLH的觸發因素。多數重癥肺炎觸發的HLH病情危重，部分預后較差，應警惕早期趨勢、關注危重預警及PLT減少等不良預后因素，積極進行針對重癥肺部感染及HLH的治療。