入院時外周血NLR、CAR在老年急性心肌梗死患者院內(nèi)死亡預(yù)測中的應(yīng)用

文曉丹，陳燕，王倩，張靜，李思慧，武杰，卓麗，劉惠霞，王銳

1 南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院廣東省老年醫(yī)學(xué)研究所，廣州 510080；2 南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院廣東省心血管病研究所

盡管經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和其他血運重建策略發(fā)展迅速，急性心肌梗死（AMI）仍是目前老年人死亡的主要原因之一［1-2］。多種危險因素與急性心肌梗死死亡相關(guān)，近年全身炎癥反應(yīng)逐漸被認為是AMI 預(yù)后不良的有力預(yù)測因素［3-4］。其中，外周血C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值（CRP/ALB，CAR）及中性粒細胞/淋巴細胞比值（NE/LYM，NLR）為反映機體系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)的標志物，與多種疾病預(yù)后相關(guān)［5-9］。研究［10-11］證實，NLR 、CAR 均為急性冠脈綜合征（ACS）不良預(yù)后的獨立危險因素，但二者在老年心肌梗死患者中的研究少有報道。NLR、CAR 的構(gòu)成指標為心肌梗死患者入院常規(guī)檢測項目，簡單易于獲取，研究它們對于心肌梗死臨床結(jié)局的預(yù)測價值，有助于早期識別高危患者，針對性干預(yù)。本研究探討了老年急性心肌梗死患者外周血基線NLR、CAR與院內(nèi)死亡的相關(guān)性，并進一步探討了NLR、CAR及二者聯(lián)合對于老年AMI 院內(nèi)結(jié)局的預(yù)測效能，以了解入院時外周血NLR、CAR 在老年AMI 患者院內(nèi)死亡預(yù)測中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究連續(xù)納入2016年1月—2019年5月入住廣東省人民醫(yī)院心臟急危重癥監(jiān)護室年齡≥75 歲的AMI 患者258 例，男159 例、女99 例，年齡75～95（81.2 ± 4.1）歲。診斷符合第三版心肌梗死［12］。排除標準：缺少血漿CRP、ALB、外周血常規(guī)結(jié)果；未行PCI；拒絕參加本研究的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者或其家屬簽署知情同意書。將患者根據(jù)院內(nèi)臨床結(jié)局分為死亡組、存活組。存活組223 例，男139 例、女84 例，年齡75～95（81.0 ± 4.1）歲，有吸煙史63 例，基礎(chǔ)疾病：高血壓147 例、糖尿病70 例。死亡組35 例，男20 例、女15 例，年齡76～94（82.3 ± 4.0）歲，有吸煙史12 例，基礎(chǔ)疾病：高血壓22 例、糖尿病6 例。兩組比較，P均＞0.05。

1.2 分析方法 收集患者的基線臨床資料包括人口學(xué)資料，既往史，個人史，癥狀至球囊擴張時間（S2B），心梗類型（ST 段抬高/非ST 段抬高型心肌梗死），入院時Killips 分級，收縮壓（SBP），心率（HR），左室射血分數(shù)（LVEF），外周血檢驗指標：總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌酐（sCr）、尿酸（UA）、低密度脂蛋白（LDL-c）、N 末端前體腦利鈉肽（NT-proBNP）、NE、LYM、CRP、ALB。計算NLR、PLR，NLR 為外周血NE 與LYM 比值，CAR 為CRP 與ALB 比值。比較兩組上述資料，將比較結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標納入Logistic 回歸分析，校正各種混雜因素影響后，分析NLR、PLR 與老年AMI 患者死亡的相關(guān)性，并采用受試者工作特征曲線（ROC）分析NLR、PLR 對老年AMI 患者死亡的預(yù)測效能。

采用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布檢驗采用Shapiro-Wilk檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，若方差齊，比較采用方差分析，方差不齊時，采用Welch 檢驗。非正態(tài)分布計量資料以M（IQR）表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 精準檢驗。通過多因素Logistic 回歸分析老年AMI 患者院內(nèi)死亡的影響因素，采用正向逐步回歸模型，單因素分析中P＜0.05 的變量納入該回歸模型。采用ROC 分析并計算曲線下面積（AUC）以確定CAR 及NLR 對院內(nèi)死亡的預(yù)測效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組與存活組外周血CAR、NLR 比較 死亡組的CAR、NLR 為1.9（0.4，4.2）、10.8（8.2，20.5），存活組為0.2（0.1，1.2）、8.3（5.1，12.2），兩組比較，P均＜0.01。存活組CRP、ALB、NE、LYM 分別為8.5（2.1，40.8）mg/L、34.7（32.6，37.1）g/L、8.9（6.8，11.6）×109/L、1.1（0.8，1.5）×109/L，死亡組分別為63.0（12.5，149.3）mg/L、32.1（28.7，35.6）g/L、11.9（8.0，14.4）×109/L、0.9（0.6，1.3）×109/L，兩組CRP、ALB、NE 比較，P均＜0.01，兩組LYM比較，P＞0.05。

2.2 外周血CAR、NLR 與老年AMI 患者院內(nèi)死亡的相關(guān)性 存活組S2B、入院時12 h 內(nèi)血運重建、Killips 分級2 級以上、SBP、HR，LVEF、CK-MB、NTproBNP、TBIL、ALT、AST、LDL-c、UA、sCr 分別為［12 h 內(nèi)105 例（47.1%）、12～24 h 32 例（14.3%）、24～48 h 31 例（13.9%）、48 h 以上55 例（24.7%）］、85 例（38.1%）、124（110，146）mmHg、80（70，90）次/min、49.0%（40.0%，59.8%）、129.0（49.6，264.0）U/L、2 859.0（1 152.0，8 465.0）pg/mL、15.3（11.0，20.0）μmol/L、38（24.0，61.5）U/L、143（62.5，254.5）U/L、（3.0 ± 0.8）mmol/L、410.0（328.3，500.8）μmol/L、（122.4 ± 104.4）μmol/L；死亡組分別為［12 h內(nèi)10例（28.6%）、12～24 h 6例（17.1%）、24～48 h 2 例（5.7%）、48 h 以上17 例（48.7%）］、26 例（74.3%）、108（94，133）mmHg、92（80，106）次/分、38%（28.0%，50.0%）、90.6（39.0，347.5）U/L、8 594.0（4 043.0，22 127.0）pg/mL、20.8（12.8，29.2）μmol/L、69（27.0，157.0）U/L、160（60.0，495.0）U/L、（2.9 ± 1.0）mmol/L、493.3（385.8，656.2）μmol/L、（153.4 ± 79.7）μmol/L。死亡組的S2B、HR、Killip 分級2 級以上占比、TBIL、ALT、UA、NT-proBNP 高于存活組，而SBP、LVEF 低于存活組（P均＜0.05）。

由于CRP、ALB、NE 計數(shù)為CAR、NLR 的組成成分，故未納入多因素Logistic 回歸模型。最終納入Logistic 回歸模型的變量為S2B、HR、SBP、Killip分級、LVEF、TBIL、ALT、UA、NT-proBNP、CAR、NLR。校正了上述混雜因素后，Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，CAR 與老年AMI 患者院內(nèi)死亡獨立相關(guān)（OR：1.257，95%CI：1.009～1.566，P=0.041），NLR亦與院內(nèi)死亡獨立相關(guān)（OR：1.058，95%CI：1.016～1.102，P=0.006），詳見表1。

表1 老年AMI患者院內(nèi)死亡危險因素的Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 外周血CAR、NLR 對老年AMI 患者院內(nèi)死亡的預(yù)測效能 CAR 對于院內(nèi)死亡預(yù)測的最佳臨界值為1.36，ROC 下面積（AUC）為0.704，靈敏度和特異度分別為62.9%、76.2%。NLR 預(yù)測院內(nèi)死亡的最佳臨界值為9.25，AUC 為0.643，靈敏度和特異度分別為65.7%、60.1%；CAR 聯(lián)合NLR 對于院內(nèi)死亡的AUC 為0.748，靈敏度和特異度分別為65.7%、72.2%，優(yōu)于CAR、NLR 單獨的預(yù)測效能（見圖1）。

圖1 外周血CAR、NLR及兩者聯(lián)合對老年AMI患者死亡預(yù)測的ROC

3 討論

系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)已被證實是動脈粥樣硬化的獨立危險因素［12-13］，并在不穩(wěn)定斑塊進展中扮演重要角色［14］。在AMI 患者中，常可觀察到炎癥指標升高的現(xiàn)象，特別是合并心源性休克、急性心衰或繼發(fā)感染的患者，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)被認為是AMI 的繼發(fā)病理反應(yīng)，而過度的炎癥反應(yīng)可反過來促進原發(fā)疾病的進展加重，研究證實，嚴重的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致梗死面積擴大、多臟器功能損傷，與原發(fā)病形成惡性循環(huán)［15-18］。

許多血液學(xué)檢查指標可反映機體炎癥狀態(tài)，考慮到單個指標的局限性，多指標結(jié)合是目前炎癥指標研究的趨勢之一。NE 是固有免疫的重要細胞組分［19］，而LYM 則主要參與適應(yīng)性免疫［20］，NLR 將2種白細胞亞型的預(yù)測風險整合為單一危險因素后，反映了固有（NE）和適應(yīng)性（LYM）免疫反應(yīng)之間的平衡。NE 計數(shù)的上升和LYM 計數(shù)的下降是一個多因素動態(tài)過程，取決于各種免疫炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)［21］。薈萃分析結(jié)果提示，NLR 是PCI 后ST段抬高型心肌梗死患者住院和長期預(yù)后的預(yù)測因子［22］，但此前大部分研究的納入對象年齡在55～65歲之間，高齡患者資料甚少。本研究結(jié)果提示，對于75歲以上患者，基線NLR 同樣是PCI后ST段抬高型心肌梗死患者院內(nèi)死亡的獨立危險因素，NLR 預(yù)測院內(nèi)死亡的AUC為0.643。

ALB具有多種生物學(xué)功能，如維持膠體滲透壓、協(xié)助小分子有機物和無機離子轉(zhuǎn)運、抗氧化、抗凝等作用［23-24］。ALB 可能促進抗炎介質(zhì)的形成，如脂蛋白、溶解素和保護素。在低ALB 血癥的情況下，這種介質(zhì)的產(chǎn)生可能會減少，導(dǎo)致危重患者死亡率增加［24-25］。在老年人中，合并營養(yǎng)不良多見，其平均ALB 水平通常低于青壯年［26］，這可能降低ALB 對于老年AMI患者預(yù)后的預(yù)測價值。CRP是最常用的炎癥指標之一，但容易受到感染等情況影響，有時過于敏感，CRP 和ALB 的聯(lián)合應(yīng)用可能預(yù)測各種疾病預(yù)后更有價值。CAR 代表CRP 和ALB 之間的平衡。研究表明，CAR 比CRP 或ALB 單獨更能預(yù)測包括AMI 在內(nèi)的多種疾病預(yù)后［5-7，27-28］。與NLR 類似，此前相關(guān)研究較少關(guān)注75歲以上高齡患者，本研究中研究對象平均年齡在80 歲以上，結(jié)果顯示，在校正了心率、血壓、Killips 分級、LVEF 等因素后，CAR 仍為老年AMI 患者院內(nèi)死亡的獨立危險因素，與此前普通人群的研究結(jié)論一致。

在本研究中，我們進一步分析了入院基線CAR、NLR 聯(lián)合對于75 歲以上的老年急性AMI 患者院內(nèi)死亡的預(yù)測效能，CAR、NLR 單獨和聯(lián)合預(yù)測老年AMI 患者的院內(nèi)死亡的AUC 分別為0.704，0.643，0.748，聯(lián)合CAR 及NLR 可提高預(yù)測效能。

綜上所述，基線CAR 及NLR 是老年AMI患者院內(nèi)死亡的獨立危險因素，對患者院內(nèi)死亡具有一定預(yù)測能力，聯(lián)合CAR 及NLR 可進一步提高對于院內(nèi)死亡的預(yù)測效能。聯(lián)合運用CAR 和NLR，將細胞與蛋白層面的評估相結(jié)合，可更全面的評估患者的炎癥狀態(tài)，對于老年AMI 患者院內(nèi)結(jié)局具有良好的預(yù)測效能，可作為GRACE 評分、TIMI 評分等傳統(tǒng)心肌梗死預(yù)測模型的補充，更好地評估老年AMI 患者病情，指導(dǎo)治療。本研究為單中心的觀察性研究，樣本量及隨訪時間有限，結(jié)果可能存在一定偏倚，將來會進一步增加樣本量，延長隨訪時間，以期獲得更多有價值的信息。