艾地苯醌治療遺忘型輕度認知功能障礙的有效性和安全性觀察

戴先飛，崔瑤瑤，王琪，隋少梅，李雷，焦惠，賀燕

1 山東中醫藥大學第二臨床醫學院，濟南 250355；2 山東第一醫科大學研究生院；3 山東第一醫科大學第一附屬醫院 山東省千佛山醫院 老年醫學-保健神經內科

輕度認知功能障礙（MCI）是指記憶力或其他認知功能進行性減退，但不影響日常生活能力，且未達到癡呆的診斷標準［1］。研究［2］表明，大約一半被診斷為MCI 的患者將在3年內發展為癡呆，每年有10%～15%的MCI患者轉化為阿爾茨海默病（AD），是健康老年人的10 倍。根據臨床表現，MCI 患者又分為遺忘型（aMCI）和非遺忘型MCI（naMCI），包括單個或多個認知域受損。aMCI以記憶力減退為主要表現，并與進一步發展為AD密切相關，而naMCI多發展為非AD 癡呆［3］。因此aMCI 是AD 連續性病程中防止認知功能進一步惡化的一個關鍵性早期干預時間窗［4］。目前的尸檢病理研究顯示，58.7%的aMCI 符合AD 的病理診斷，其中β 淀粉樣蛋白（Aβ）、神經元纖維纏結、炎癥和線粒體功能障礙等的相互作用對神經變性產生了協同作用［5］，因而既往的諸多MCI藥物干預研究應用了AD 的治療方案。但是包括膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑在內的改善MCI 認知癥狀的藥物對aMCI 的療效有限［6］，所以探尋治療aMCI 的藥物仍有其現實意義。艾地苯醌（IDE）是輔酶Q10（CoQ10）的衍生物，在線粒體的電子傳輸鏈中充當轉運蛋白，有增加神經元細胞中ATP 的產生和對抗Aβ 神經毒性的作用，早期即用于AD 的研究［7-8］，但對aMCI 的治療研究缺乏。本研究采用單中心隨機雙盲安慰劑對照研究，對aMCI患者進行IDE 干預，并評估了其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 篩選2018年12月—2021年12月山東第一醫科大學第一附屬醫院記憶門診收治的aMCI 患者。納入標準：符合2018 中國癡呆與認知障礙診治指南（五）：MCI 的診斷標準［9］和aMCI-Petersen 的診斷標準［10］；MoCA 評分低于年齡及教育匹配人群均值的1-1.96SD［11］（MoCA 分：文盲組≤13分、小學組≤19 分、初中及以上組≤24 分）；臨床癡呆評定量表（CDR）評分=0.5；工具性日常生活活動能力量表（IADL）正常；Hachinski 缺血量表（HIS）評分＜4分；顱腦磁共振成像（MRI）掃描，海馬及內嗅皮質無萎縮（內側顳葉萎縮量表評分0 分）；未服用膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、甘露特鈉等益智藥物。排除標準：有其他引起認知障礙的疾病，如血管性癡呆、路易體癡呆、額顳癡呆、帕金森病癡呆、外傷性癡呆等； 有嚴重原發性精神心理疾??； 有嚴重的心、肺、肝、腎疾病及其他嚴重系統性疾病； 由失語等原因出現的交流、溝通障礙，不能配合量表評定；入組前4 周參與過其他臨床試驗。本研究經山東第一醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準（YXLL-KY-2017（006）），患者或其監護人自愿參與本研究同時簽署知情同意書。41 例aMCI 患者入組本研究，隨機分為艾地苯醌組（IDE組）21例，對照組20 例。其中，IDE 組男9 例、女12 例，年齡（72.4 ±7.22）歲，受教育程度：文盲2例、小學學歷5例、初中及以上學歷14 例，既往病史：高血壓12 例、冠心病7例、糖尿病6例、腦梗死2例；對照組男9例、女11例，年齡（73.1 ± 6.78）歲，受教育程度：文盲2 例、小學學歷4 例、初中及以上學歷14 例，既往病史：高血壓12 例、冠心病10 例、糖尿病6 例、腦梗死2 例。兩組患者性別、年齡、受教育程度和既往病史等一般資料具有可比性。

1.2 IDE 治療方法 IDE 組口服IDE，30 mg/次，3次/天，對照組口服安慰劑，1 片/次，3 次/天；療程均為12 個月。IDE（國藥準字H10970137）劑型30 mg/片；安慰劑為淀粉和糊精制作的片劑。IDE 及安慰劑外觀相同，均由山東第一醫科大學第一附屬醫院臨床藥物研究基地（藥研基地）委托齊魯制藥集團定制生產、保存、發放，藥物編盲和盲底由藥研基地保存，試驗結束后由藥研基地揭盲。

1.3 認知功能的評定 受試者均于入組時（治療前），治療后3、6、9、12 個月采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評估認知功能，非文盲受試者接受阿爾茨海默病評定量表認知量表（ADAS-Cog）評定。

1.4 IDE 安全性評估 行心電圖檢查、血常規、肝功、腎功及尿常規檢測，記錄有無惡心、嘔吐、過敏等不良反應，評估藥物安全性。

1.5 統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件。采用S-W 檢驗對連續性變量進行正態性檢驗。對服從正態分布者，以±s表示，比較采用t檢驗；若不服從正態分布，以中位數（P25，P75）表示，比較采用非參數秩和檢驗（Wilcoxon 和Mann-WhitneyU檢驗）；分類變量采用頻數和率（或構成比）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用廣義估計方程（GEE）分析干預措施（分組）與時間的交互效應，并進一步調整年齡、性別、受教育程度、既往史等協變量后分析兩組間MoCA 評分、ADAS-Cog 評分的差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共有38 例受試者完成試驗；3 例受試者終止試驗被剔除：IDE 組1 例失訪，對照組1 例未按試驗方案用藥，1例失訪。

2.1 治療前后兩組MoCA 評分、ADAS-Cog 評分比較 IDE 組治療后3、6、9 個月時，MoCA 評分高于治療前（P均＜0.05），治療后3、6、9、12 個月時ADASCog 評分均降低（P均＜0.01）；對照組治療后9、12 個月時，MoCA 評分降低（P均＜0.05），治療后3、6、9、12 個月時ADAS-Cog 評分均升高（P均＜0.05）。IDE組MoCA評分、ADAS-Cog評分治療后6、9、12個月時均優于對照組（P均＜0.05），詳見表1。

表1 治療前后兩組MoCA評分、ADAS-Cog評分比較（±s）

表1 治療前后兩組MoCA評分、ADAS-Cog評分比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05、**P＜0.01；與對照組同時間點比較，^P＜0.05。

組別IDE組n MoCA評分ADAS-Cog評分20治療前治療3個月治療6個月治療9個月治療12個月對照組19.30 ± 4.692 20.35 ± 4.452*20.65 ± 4.591*^20.40 ± 4.297*^20.30 ± 4.079^13.22 ± 4.930 11.00 ± 4.058**9.78 ± 3.979**^9.33 ± 3.565**^9.28 ± 4.198**^18 11.06 ± 3.586 12.88 ± 5.414*14.25 ± 4.374*14.75 ± 3.768*15.19 ± 4.460*治療前治療3個月治療6個月治療9個月治療12個月19.06 ± 3.472 18.22 ± 3.919 18.17 ± 3.634 17.89 ± 3.864**16.94 ± 3.523**

檢查分組和時間的交互效應：P=0.001。以MoCA 評分為結局納入分組與時間交互效應的廣義估計方程結果示，IDE組與對照組MoCA評分隨時間的變化趨勢不同，調整年齡、性別、受教育程度、既往史等協變量后，IDE組的MoCA評分改善程度在治療后3、6、9、12 個月均優于對照組（P均＜0.01）。以ADAS-Cog 評分為結局納入分組與時間交互效應的廣義估計方程結果示，IDE 組和對照組ADAS-Cog 評分隨時間的變化趨勢不同，調整年齡、性別、受教育程度、既往史等協變量后，IDE 組的ADAS-Cog 評分改善程度在治療后3、6、9、12 個月時均優于對照組（P均＜0.01）。

2.2 兩組安全性評估結果 隨訪期內IDE 組2 例出現失眠，表現為入睡困難，末次服藥時間改為睡前4 h 后緩解。兩組患者均未出現惡心、嘔吐、過敏等不良反應，所有受試者各時間點的血常規、肝功、腎功、尿常規、心電圖與治療前比較均未見明顯變化。

3 討論

1997年，PETERSEN 等［12］首次將MCI 定義為一種臨床和神經心理學綜合征，其認知障礙介于生理性老化和癡呆之間。2011年，美國國家老齡化研究所和阿爾茨海默病協會（NIA-AA）公布了包括臨床前階段［13］、MCI 階段［14］和癡呆階段［15］在內的AD 診斷標準。2018年，NIA-AA 的研究框架進一步闡述了MCI 是AD 連續體的早期疾病狀態這一重要特征［16］，而且該研究框架的提出是基于AD 目前仍無有效療法的現狀，希望將干預的時間窗前移到MCI 甚至臨床前階段。在AD 疾病發生發展的連續譜中Aβ 異常沉積是最早的病理變化，突觸損傷緊隨其后［16］，而且目前的證據提示氧化應激導致線粒體損傷是AD 早期甚至超早期突觸損傷的主要機制，均與Aβ 毒性密切相關［17］。腦內氧化應激及氧化修飾可導致神經元細胞膜結構穩定性降低、蛋白功能缺失，以及DNA 損傷［18］，最終介導AD 神經元變性。當前一般認為AD 腦內氧化應激主要是氧自由基（ROS）產生增加超過細胞內抗氧化防御系統而導致的氧化還原平衡失調導致。值得注意的是，神經元線粒體功能損傷在AD ROS 產生中起到了至關重要的作用。線粒體是神經元中重要的細胞器，是神經元最主要的能量來源。線粒體經由氧化磷酸化途徑產生ATP 需要電子傳遞鏈產生質子濃度梯度，而在此過程中由于電子漏出產生少量ROS。但在線粒體損傷狀態下，ROS 產生增加并從線粒體內漏出，成為神經元氧化應激的主要源頭。大量研究［19］發現，Aβ 可誘導線粒體產生過量的活性ROS 并加速細胞內氧化應激反應。進一步研究提示Aβ 破壞線粒體電子傳遞鏈，導致大量電子漏出，進而促進超量ROS 產生，并耗竭線粒體內抗氧化防御系統。隨著線粒體內ROS 的漏出，在細胞內出現氧化應激。因而經由Aβ 線粒體毒性引起的線粒體ROS 生成及大量釋放是AD 腦內氧化應激及神經元變性損傷的一個主要機制［20］?；诖耍壳岸囗椦芯繎每寡趸瘎D 患者、AD 動物和細胞模型進行干預研究，并證明了活性氧清除劑對AD 的保護作用［21-22］。MCI 患者，特別是aMCI 患者，已經存在潛在的AD 病理變化，這也提示我們有效減輕線粒體氧化應激，保護線粒體功能可能是aMCI 可行的治療方法。

關于AD 腦內氧化應激，目前研究的抗氧化劑包括維生素C、維生素E、維生素D、胡蘿卜素以及雌激素、司來吉蘭等［23-26］。但是進一步臨床觀察發現，長期應用以上抗氧化劑治療AD 可能增加患者罹患癌癥的風險，并且部分患者表現出惡心、嘔吐以及腹瀉等不耐受狀況［27］。CoQ10 是一種親脂性的線粒體電子傳遞鏈（ETC）的載體和內源性抗氧化劑［28］。IDE 則是一種親水性短鏈的CoQ10 結構類似物，具有與CoQ10 相同的醌環結構。但相較于CoQ10，IDE 的抗氧化作用更強，更易于通過血腦屏障，化學穩定性更好，口服吸收率高，而且腦組織中，大約34%的IDE 分布在線粒體內。目前研究證實IDE 是ETC 的重要組成部分，促進ATP 的產生，它與ETC 相互作用，可維持缺血狀態下ATP 的生成；IDE 是細胞膜重要的強效抗氧化劑，即使在低氧的環境下也能發揮作用；由于其抑制脂質過氧化的能力，可保護細胞膜和線粒體免受氧化損傷，從而對抗腦缺血和中樞神經系統損傷；此外IDE 還被發現刺激神經生長因子分泌［29-30］。因此，1984年IDE 上市后先后在杜氏肌營養不良、Leber 遺傳性視神經病變等多種與線粒體功能障礙相關疾病的治療中取得了療效［31］，治療研究劑量每日90～900 mg 不等，即使每日劑量高達2 250 mg，其安全性和耐受性仍良好［29］。AD 相關的實驗研究也發現IDE 可阻斷Aβ 誘導的細胞氧化應激和ATP 水平的降低、保護AD 模型鼠的認知功能［32］；我們近期的實驗研究進一步證實IDE 能夠抑制Aβ 介導的線粒體ROS 產生、維持線粒體生物產能、保護與長時程記憶形成相關的蛋白激酶A-環磷酸腺苷反應元件結合蛋白信號傳導通路，對Aβ 介導的皮層神經元線粒體功能損傷具有保護作用［33］。但是與實驗研究的一致性不同，盡管早期有臨床研究證實IDE 對AD 患者認知功能具有保護作用［34-35］，但其后的多中心、雙盲、安慰劑對照試驗則未能發現IDE 減緩AD 相關的認知能力下降［36］，IDE 對aMCI 患者的作用也未知。

本研究采用單中心隨機雙盲安慰劑對照研究設計，對aMCI 患者治療觀察12 個月，除2 例出現輕度睡眠障礙外，未發現其他不良反應。IDE組MoCA評分治療后3、6、9 個月時高于治療前；ADAS-Cog 評分治療后3、6、9、12 個月時均低于治療前。對照組MoCA 評分治療后第9、12 個月時低于治療前；ADAS-Cog 評分治療后3、6、9、12 個月均高于治療前。與對照組相比，IDE 組MoCA 和ADAS-Cog 評分治療后6、9、12 個月時均優于對照組。本研究進一步應用GEE 對數據進行了分析，該統計方法即能校正本試驗中文盲患者ADAS-Cog 評分的數據缺失，又能準確驗證多次測量縱向數據之間的相關性。結果顯示：以MoCA 和ADAS-Cog評分為結局納入分組與時間交互效應的GEE，調整年齡、性別、受教育程度、既往史等協變量后，IDE組的MoCA和ADAS-Cog評分改善程度在治療后3、6、9、12 個月時均優于對照組。上述結果提示IDE 可有效改善aMCI 患者的認知功能，安全性好。此外，對照組數據提示MCI患者MoCA 評分年自然衰減2 分左右，ADAS-Cog 評分每年增加4分左右。

綜上所述，IDE 可在一定程度上改善aMCI 患者的認知功能，減緩其認知衰退進程，安全性好。aMCI 作為AD 連續性病程中防止認知功能進一步惡化的關鍵性早期時間窗，積極探尋有效的干預措施是有意義的。本研究樣本量相對偏小，雖然應用了廣義估計方程來降低統計誤差，下一步仍需要繼續擴大樣本量，深入評估IDE 對aMCI的臨床效果。