阿戈美拉汀聯合普拉克索治療特發性快速眼球運動睡眠期行為障礙合并焦慮抑郁30例*

尤紅，梅俊華，徐金梅，陳國華，劉敏珍，龔雪，楊青

(武漢市第一醫院神經內科睡眠醫學中心，武漢 430022)

快速眼球運動睡眠期行為障礙(rapid-eye-movement sleep behavior disorder，RBD)是臨床常見的快速眼球運動(REM)期異態睡眠疾病，是一種以REM睡眠期間伴隨夢境及肢體活動為特征的睡眠疾病，診斷主要依靠臨床癥狀及多導睡眠監測(polysomnography，PSG)。根據病因可分為特發性RBD(iRBD)和繼發性RBD(sRBD)，臨床上以iRBD多見，約占60%[1]。氯硝西泮、褪黑素、多巴及多巴受體激動劑等藥物受到不同等級的治療推薦[2]。iRBD患者常合并情緒問題，睡眠異常行為也容易導致焦慮、抑郁情緒的出現[3]。但當iRBD合并焦慮抑郁時，上述藥物僅能改善iRBD癥狀，不能改善情緒問題。而阿戈美拉汀是褪黑素受體激動劑和5-HT2c受體拮抗劑，既可改善焦慮抑郁，又可改善睡眠異常行為。目前，普拉克索治療iRBD癥狀療效已得到臨床認可，但阿戈美拉汀單獨應用于iRBD療效不確切，因此，2018年 9月—2021 年 12月，筆者以iRBD合并焦慮抑郁患者的睡眠、心理狀態及臨床癥狀為觀察指標，通過隨機對照研究觀察阿戈美拉汀聯合普拉克索治療iRBD合并焦慮抑郁的臨床療效。

1 資料與方法

1.1臨床資料 納入標準：①年齡18～75歲；②符合2017年《中國快速眼球運動睡眠期行為障礙診斷與治療專家共識》RBD的診斷標準[1]：a.REM睡眠期中出現骨骼肌失弛緩現象(REM-sleep without atonia，RWA)；b.有明確的夢境行為演繹，有臨床發作史或PSG監測記錄到明確的發作；c.REM睡眠期腦電無癇樣放電；d.癥狀不能被其他病因解釋；③符合《綜合醫院焦慮、抑郁與軀體化癥狀診斷治療的專家共識》中焦慮抑郁狀態的診斷標準[4]。對患者生活和社會功能造成影響的中度以上抑郁均可診斷為抑郁狀態，對患者生活和社會功能造成明顯影響的中度以上焦慮可診斷為焦慮狀態；④能配合完成神經心理學檢查。患者或家屬簽署治療知情同意書。排除標準：①存在器質性顱腦病變患者；②精神疾病史患者；③生存期不足3個月患者；④服用其他抗焦慮抑郁藥物或改善睡眠藥物者；⑤嚴重肝腎功能不全，不能耐受本研究治療藥物者；⑥肝炎病毒攜帶者/患者、孕婦及哺乳期婦女。脫落標準：①要求退出研究；②發生嚴重不良反應；③其他不可抗原因需停止。納入合并焦慮、抑郁的iRBD患者60例，采用隨機數字表法，隨機盲法分為對照組和治療組各30例。兩組患者年齡、性別、病程、體質量指數等一般資料均差異無統計學意義，資料具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2檢查方法

1.2.1影像檢查及實驗室 完善體格檢查、顱腦MRI 及血生化等相關檢查以輔助診斷。

1.2.2多導睡眠監測參數及正常值[5]采用澳大利亞康迪 Greal 系列多導睡眠監測儀記錄夜間12 h 的睡眠狀況，參數主要包括：①睡眠效率(>85%)，監測時總睡眠時間與總臥床時間之間的百分比值。總睡眠時間包括所有的睡眠時間，不包括醒來的時間。②入睡潛伏期(10～30 min)，從關燈到第 1 次睡眠分期記錄的時間。③ 覺醒總時間(<30 min)，從入睡到睡眠結束期間覺醒時間總和。 ④覺醒次數(<4)，從入睡到睡眠結束期間清醒的次數。⑤睡眠結構，各期睡眠所占比例，Ⅰ期(2%～5%)、Ⅱ期(45%～55%)、Ⅲ期(13%～23%)、R期(20%～25%)。⑥睡眠中有無異常行為發作及陣發性肌電改變。⑦睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI <5)，每小時睡眠時間內呼吸暫停加低通氣的次數。⑧周期性腿動指數(PLM <5)，睡眠中周期性肢體運動次數與總睡眠時間的百分比值。并結合視頻由專業睡眠技師判讀報告。

1.2.3睡眠、心理量表及RBD篩查量表評估方法 ①PSQI：用于評估患者的睡眠質量，總分21分，得分越高，則該患者睡眠質量越差。②ESS：≥10分為過度嗜睡[6]。③HAMD、HAMA評量表，HAMD：<8分為無抑郁，8～16分為輕度抑郁，17～23分為中度抑郁，≥24分為重度抑郁。 HAMA：<6分為無焦慮癥狀，7～13分為輕度焦慮，14～20分為中等焦慮，21～28分為重度焦慮，≥29分為嚴重焦慮。④SAS、SDS為自評量表[7]，主要評定癥狀出現的頻度，各條目得分相加等于原始得分，標準分=原始得分×1.25。SAS標準分<50分即認為無焦慮，50～59分為輕度焦慮，60～69分為中度焦慮，>70分為重度焦慮。SDS標準分<53分即認為是無抑郁，53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，>72分為重度抑郁。⑤RBDSQ[8]：共有10個大題，包括夢境內容、夢境與行為的關系、致傷和神經系統疾病等方面的內容，總分為0～13分，5分以上認為異常。

1.3治療方案 根據文獻[1]診療防護措施為A級推薦，入組患者均告知安全的睡眠環境，推薦方法包括在地板上放置床墊、將家具的邊角用軟物包裹、對玻璃窗進行安全性保護、睡前移去潛在的危險物品，如利器、玻璃、水杯水壺等。此外，建議患者同床者與患者分室居住，直到患者RBD癥狀得到有效控制。同時，患者需規律作息時間，避免有精神興奮作用藥物的使用和乙醇的刺激。兩組患者均給予普拉克索片 (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，進口藥品注冊證號：H20140917，規格：每片0.25 mg)0.125 mg，每晚1次，po；治療組在此基礎上加用阿戈美拉汀(江蘇豪森藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20143375 ，規格：每片25 mg)25 mg，睡前，po，堅持服用3個月。

1.4觀察指標 在治療前和治療3個月后采用PSQI、ESS、HAMD、HAMA、SAS、SDS、RBDSQ對入組者進行面對面量表評估。并監測藥品不良反應：所有入組患者1及3個月時完善肝功能檢測，觀察并記錄研究期間藥物的不良反應情況。

2 結果

2.1多導睡眠監測結果 兩組PSG各參數比較，差異無統計學意義。見表2。

表2 兩組患者睡眠多導監測(PSG)參數比較

2.2治療前后相關量表評分 治療前兩組PSQI評分比較，差異無統計學意義(t=1.301，P=0.198)；ESS評分比較，差異無統計學意義(t=1.63，P=0.108)；資料具有可比性。治療后兩組PSQI、ESS評分均低于治療前，均差異有統計學意義(均P<0.05)，且治療組評分降低較對照組更為顯著。見表3。

表3 兩組患者治療前后睡眠相關量表評分比較

治療前兩組HAMA評分比較，差異無統計學意義(t=0.048，P=0.962)；HAMD評分比較，差異無統計學意義(t=0.866，P=0.398)；SAS評分比較，差異無統計學意義(t=-0.620，P=0.543)；SDS評分比較，差異無統計學意義(t=-0.311，P=0.759)；資料具有可比性。治療后兩組HAMD、HAMA、SAS、SDS評分均低于治療前，均差異有統計學意義(均P<0.05或P<0.01)，且治療組評分降低較對照組顯著。見表4。

表4 兩組患者治療前后情緒相關量表評分比較

治療前兩組RBDSQ評分比較，差異無統計學意義(t=0.506，P=0.619)；治療后兩組RBDSQ評分均低于治療前，均差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，且治療組RBDSQ評分降低較對照組顯著。見表5。

表5 兩組患者治療前后RBDSQ量表評分比較

2.3不良反應 治療組出現藥品不良反應8例，主要表現為頭暈、嗜睡、惡心等癥狀，基本在約1周緩解或消失，遵醫囑繼續服藥治療，未見肝腎功能損傷病例，無病例脫落。

3 討論

RBD作為一種具有獨特表現的睡眠疾病，主要表現為鮮活或暴力的夢境及其與夢境相關的行為或情感反應，臨床上十分常見。特征是在REM睡眠期出現持續或間歇性肌張力增高、多夢及夢境演繹行為，從肌肉抽動到各種復雜劇烈的行為動作，如講話、唱歌、喊叫、揮拳、跳躍、墜床等癥狀[1]。睡眠異常行為的存在，會破壞患者的睡眠，甚至產生自傷及傷人行為，給同床者帶來恐懼，也會造成一定的社會經濟損失。丹麥一項評估社會影響的研究就表明：iRBD疾病對患者其伴侶和社會具有重大的社會經濟后果[9]。而視頻多導睡眠圖(video-polysomnography ，v-PSG)是必不可少的診斷iRBD的手段[10]，臨床癥狀+PSG監測到RWA是主要的診斷標準。本研究通過對住院iRBD患者進行較完善的病史采集、體格檢查及相關檢查，通過PSG監測REM期睡眠行為異常，定期隨訪收集資料，從而進行分析研究。

iRBD作為REM睡眠期睡眠疾病，其行為活動與REM期睡眠密切相關，兩者之間存在復雜的門控關系[11]。2018年一項研究表明，REM睡眠在鞏固最近獲得的記憶中起長期儲存的作用[12]，這表明REM期睡眠與情緒存在相關性，而焦慮、抑郁的情感記憶可在REM睡眠中強化鞏固，從而對REM期的行為產生影響，因此，焦慮抑郁的存在可能會誘發加重iRBD的癥狀。多項研究表明iRBD患者的抑郁和焦慮很常見[13-14]。本研究中iRBD患者的心理量表提示存在不同程度的焦慮及抑郁表現。

目前，普拉克索作為多巴受體激動劑，可改善iRBD癥狀，并已在臨床取得廣泛認可及使用[15-16]。但合并焦慮抑郁時，如果僅改善iRBD癥狀，情緒問題得不到解決，則病情遷延、療效變差，甚至會加重iRBD癥狀。故治療方面應兼顧改善iRBD癥狀與情緒兩方面，使臨床更大獲益。但是，部分5-HT再攝取抑制劑可引起和(或)誘發REM 睡眠期無肌張力弛緩(RSWA)和(或)RBD[17-19]。因此，臨床上需要尋找一個適合iRBD患者的抗焦慮抑郁癥狀藥物。阿戈美拉汀作為激動褪黑素受體及拮抗5-羥色胺受體，既能調節睡眠，也能改善焦慮、抑郁狀態[20]。多項臨床研究[21-23]證實它具有明顯的抗抑郁作用，對抑郁以及伴隨的焦慮癥狀均有較好的療效，但對于改善iRBD癥狀的研究較少。因此，本研究對比普拉克索單藥治療與聯用阿戈美拉汀治療iRBD癥狀的療效。藥物安全性方面，部分文獻研究顯示：阿戈美拉汀治療的副作用發生率較低，且對體質量無影響，不影響性功能，也不會引起停藥綜合征[24-25]，但應注意存在激越及靜坐不能等嚴重不良反應[26]。本組病例未出現嚴重不良事件，提示其藥物安全性較高，但仍需密切監測肝腎功能下用藥。

本研究顯示阿戈美拉汀聯用普拉克索對PSQI、ESS、HAMD、HAMA、SAS、SDS、RBDSQ等睡眠心理量表評分下降較單用普拉克索組更加顯著，特別是自評及他評心理量表評分的下降，提示對于iRBD癥狀方面，兩藥聯用較單藥治療療效更佳，且對于iRBD合并的焦慮抑郁，兩藥聯用較單藥治療改善更顯著。

本研究觀察阿戈美拉汀聯合普拉克索治療iRBD合并焦慮、抑郁患者的臨床療效，發現iRBD患者合并睡眠情緒問題常見，結果表明阿戈美拉汀聯合普拉克索具有較好的療效，不僅能改善iRBD癥狀，也能對抗焦慮抑郁癥狀，減輕患者的痛苦，為臨床提供一個可行的方案參考。但因單中心、樣本量少、分組少等因素，有待在今后能采用多中心、多組隨機對照試驗方法，增加隨訪、了解心理背景等措施，甚至對于iRBD癥狀不明顯但情緒問題突出患者，或可觀察單用阿戈美拉汀治療的療效。