1例Ⅱ型戊二酸血癥患者失代償期藥學監護*

劉華，蔣文婷，陶宏，潘杰

(蘇州大學附屬第二醫院藥學部，蘇州 215004)

戊二酸血癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，目前臨床多分為3種類型：Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型[1-3]。Ⅱ型又稱為多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(muliple aeyl-CoA dehydrogenase deficieney，MADD)，是一種脂肪酸氧化代謝紊亂疾病，臨床表現高度異質，從新生兒期至成年期均可發病，新生兒期發病癥狀較為嚴重，有致死性；晚發性MADD通常表現為脂質儲存肌病和發作性代謝危象，該類患者對維生素B2應答效果較好，但仍有5%死于急性代謝紊亂[4]，急性加重的常見誘因包括長期禁食、運動或者感染[5]。除此之外，減肥藥物近期被報道為一個誘發因素[6]。

值得注意的是，Ⅰ型戊二酸血癥臨床較為常見，而國內外對Ⅱ型戊二酸血癥鮮有報道，更未見相關藥學監護發布。筆者介紹1例Ⅱ型戊二酸血癥患者急性失代償期的全程藥學監護，主要包括對患者的個體化營養支持方案調整與監護、用藥分析及用藥教育。雖然該疾病目前無法治愈，但經合理醫藥護團隊治療后呈現良好轉歸，避免死亡及不良事件的發生，為臨床合理藥物治療提供參考。

1 病例概況

1.1基本信息 患者，男，17歲，身高190 cm，體質量65 kg。因“意識障礙”急診轉診入院，病程中神志嗜睡轉至深昏迷，出現黑便，尿中絮狀物多。既往有Ⅱ型戊二酸血癥病，控制情況不詳。否認其他慢病史、傳染病史，否認既往藥物食物過敏史。

1.2治療經過 入院血糖2.6 mmol·L-1，血氣相關指標：pH值7.469、二氧化碳分壓32.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腦鈉肽1342 pg·mL-1，炎癥相關指標：白細胞5.9×109·L-1、中性粒細胞比例80.4%、C反應蛋白14.1 mg·L-1、降鈣素原 0.267 ng·mL-1，尿常規相關指標：尿蛋白(+)、尿酮體(++)、尿紅細胞413·μL-1，血生化相關指標：血尿酸753 μmol·L-1、肌酸激酶2512 U·L-1、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)127 U·L-1、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)44 U·L-1、血氨102 μmol·L-1、肌酐55 μmol·L-1，其余無異常。入院診斷：①中樞神經系統感染？；②低血糖性昏迷；③高氨血癥；④心功能不全；⑤戊二酸血癥病史。患者轉入重癥單元，進一步完善相關檢查，腦部CT及MRI未見明顯異常，行氣管插管，腰穿查腦脊液常規+生化無異常，穿刺壓力290 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)。

臨床醫師緊急給予50%葡萄糖注射液靜脈推注，同時每2 h監測血糖1次；甘露醇靜脈滴注降顱壓；輔酶Q10鼻飼；予降氨、改善循環等治療。患者既往Ⅱ型戊二酸血癥病史，增加維生素B240 mg，tid，鼻飼、左卡尼汀1 g，q6h，靜脈滴注。患者入院當天19：00引流出暗黑色胃內容物200 mL，考慮上消化道出血，予泮托拉唑40 mg，bid，靜脈滴注，禁食；營養支持給予10%葡萄糖注射液1500 mL、10.3%復方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)200 mL單瓶外周靜脈輸注。第2天患者尿液渾濁，吸出少量黃黏痰，實驗室檢查結果，①尿常規：尿隱血(3+)、尿蛋白(1+)、尿酮體(3+)、紅細胞1 806·μL-1、其他結晶251·μL-1；②糞常規：隱血陽性；③甲狀腺功能全套：三碘甲狀腺原氨酸，甲狀腺素，游離三碘甲狀腺原氨酸，游離甲狀腺素，促甲狀腺素均降低。臨床醫師給予補充甲狀腺素，頭孢曲松1 g，q12h，靜脈滴注，經驗性抗感染。查閱戊二酸血癥相關研究，結合尿常規監測結果，臨床藥師建議無脂性配方變更為：10%葡萄糖注射液1000 mL+25%葡萄糖注射液1000 mL+10.3%復方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)200 mL，予以1.4%碳酸氫鈉溶液膀胱沖洗進行尿液堿化。第3天尿液由濁轉清，尿酮體轉陰。復查肝功能：第4天AST 199 U·L-1，ALT 72 U·L-1；第5天AST 227 U·L-1，ALT 95 U·L-1。綜合考慮戊二酸血癥原發病、腸外營養方案以及多種藥物治療，臨床藥師建議無禁忌狀態及時過渡全腸內營養。第6天AST 285 U·L-1、ALT 166 U·L-1，臨床藥師建議加用還原型谷胱甘肽3.6 g，qd，靜脈滴注；異甘草酸鎂注射液200 mg，qd，靜脈滴注。第8天患者神志清，可自行咯痰，肌力恢復，復查血氣、降鈣素原、血常規、腦脊液生化均無明顯異常，拔除導尿管，過渡自主飲食，遷床至普通病房維持治療。第16天患者無明顯不適主訴。肝功能指標較前好轉：AST 44 U·L-1，ALT 145 U·L-1。出院予戊二酸血癥維持治療方案，甘草酸二銨腸溶膠囊護肝，同時給予監護人及患者用藥教育。1個月后回訪，預后良好。

2 藥學監護要點

2.1重癥戊二酸血癥患者合并上消化道出血的營養支持方案的設計及調整

2.1.1初始營養支持方案 入院當天予禁食醫囑，開始腸外營養(parenteral nutrition，PN)：10%葡萄糖注射液 1 500 mL、10.3%復方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)200 mL單瓶外周靜脈輸注，計算總液體量1 700 mL、總能量2 508 kJ、蛋白量21 g。

2.1.2臨床藥師對PN處方的藥學監護 使用營養篩查評分表 NRS-2002 對患者的營養狀況予以評價，患者體質量指數18.0 kg·(m2)-1，綜合評分7分，需給予營養支持治療。該患者深昏迷，無法自主進食，且持續黑稀便，提示消化吸收功能障礙，因此選擇PN營養支持方案[8]。

患者體質量65 kg，脂肪酸代謝存在障礙，急性期不考慮脂肪乳供能。基于這些自身條件，結合常規臨床經驗[9-10]和ESPEN指南，給予患者25%葡萄糖注射液1 000 mL+10%葡萄糖注射液1000 mL中心靜脈輸注，總能量4 598 kJ。

另外，根據2021年版《多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥的篩查與診治共識》[11]，Ⅱ型戊二酸血癥長期的營養飲食需遵循高熱量、中蛋白及低脂肪的原則，但對急性失代償期的蛋白質攝入并未作具體說明。按照1 g·kg-1·d-1的蛋白需求，結合患者入院血氨水平以及肝功能檢測結果，維持初始的氨基酸支持方案。最終調整方案：10%葡萄糖注射液1 000 mL+25%葡萄糖注射液1 000 mL+10.3%復方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)200 mL中心靜脈輸注，總液體量2 200 mL，總能量4 598 kJ，蛋白量21 g。其次，患者未出現電解質失衡，暫不補充。已每2 h監測血糖一次，暫不加胰島素。

2.1.3腸內腸外營養處方設計與調整 在PN營養支持過程中，對患者的生命體征、尿量、血常規、生化指標以及營養指標進行監護，以避免患者PN相關并發癥的出現，同時評價營養支持治療的效果。然而，長期 PN 會破壞腸黏膜的正常結構，致使其通透性改變和屏障功能減退，導致腸道細菌移位，引起腸源性感染[12]。因此，需關注患者胃腸道有無出血情況并及時過渡至腸內營養(enteral nutrition，EN)支持方案。

入院第5天，藥師建議可補充性添加EN，給予短肽型腸內營養混懸液500 mL，st，鼻飼首日輸注速度20～50 mL·h-1，觀察EN耐受情況良好。第6天每日腸內營養混懸液(短肽型)和腸內營養混懸液(整蛋白膳食纖維型)各500 mL。第7天腸內營養混懸液(整蛋白膳食纖維型)上調至500 mL，tid，鼻飼，輸注速度增加至80～100 mL·h-1。密切觀察嘔吐、腹瀉、腹脹、嘔血、黑便等消化道癥狀，監測胃殘余液量、顏色和性狀，同時實驗室檢查電解質，避免再進食綜合征、腹瀉、血糖增高等并發癥。

胃殘余量是昏迷患者和危重癥患者的重要監測指標，殘余量增多不僅反流誤吸風險增加，而且會使目標營養達標降低。研究發現同時調整喂養速度可使反流率和誤吸率下降，因此需及時調整營養液滴速[13]。第7天16：00回抽胃內容物300 mL，但非血性胃內容物，建議調節營養速度50 mL·h-1，并持續監測胃殘余量。20：00回抽胃內容物320 mL，建議調節營養速度30 mL·h-1，予以甲氧氯普胺注射液10 mg，st，靜注促胃腸動力，后期監測胃殘余量達標。第8天神志轉清，拔除鼻胃管，轉普通病房，給予糊狀飲食，保證熱量。營養支持(綜合方案調整見表1)期間未監測到其他異常消化道癥狀及血糖異常，血清白蛋白水平基本維持正常，平穩過渡至自主飲食。

表1 營養方案調整

2.2肝損傷的合并用藥安全監護 患者住院期間監測肝功能相關指標：AST、ALT走勢見圖1，分析可能原因：原發疾病、藥物性肝損傷加重。

圖1 患者AST和ALT變化趨勢

依據《藥物性肝損傷診治指南(2015年版)》排他性診斷，入院時患者肝功能相關指標即出現異常，考慮原發病引起可能較大，住院前期(第1至第5天)醫師并未使用保肝類藥物。臨床藥師結合該患者特殊狀況及以往個案報道[14]，建議醫師及時使用保肝藥物。

另外，入院時患者意識障礙，并很快出現深昏迷，次日吸出黃黏痰5～10 mL，結合發病前有感冒史，不排除中樞神經感染可能。經檢測，腰穿顱內壓較高，遂經驗性使用頭孢曲松鈉。研究表明，頭孢曲松主要經肝臟代謝，其肝功能不良反應發生率為3.3%，目前已有多篇文獻報道頭孢曲松導致的肝功能損傷[15]。因此，藥師建議停用頭孢曲松，換用哌拉西林/他唑巴坦靜脈滴注抗感染，聯合保肝藥物還原型谷胱甘肽靜脈滴注、異甘草酸鎂注射液靜脈滴注后，肝酶明顯改善。

研究表明長期禁食，長期使用脂肪乳劑(尤其是大豆油脂肪乳)均為腸外營養相關性肝損傷的重要影響因素[16-18]。復方氨基酸可引起膽汁瘀積，但未有肝酶升高相關報道。該患者入院前AST已經異常，PN持續使用時間較短且未添加脂肪乳劑，因此肝功能指標后期持續異常與PN關聯性不大。

2.3戊二酸尿液堿化分析 戊二酸血癥又稱為戊二酸尿癥，以尿中有機酸水平升高為主要特征，包括戊二酸和乳酸等[19-21]。大量有機酸易形成結晶析出，一旦沉積過多，將對腎臟產生不可逆損傷。pH值是影響結晶形成的重要因素，堿化尿液可增加尿酸鹽溶解，防止結晶石形成[22]。同時，堿化尿液對于預防和治療尿路感染具有較好的效果[23-24]。該患者入院后尿液渾濁明顯，中段尿培養排除感染可能，予以大量維生素治療，同時輔以1.4%碳酸氫鈉膀胱沖洗堿化尿液，血氣分析結果顯示碳酸氫根維持在正常范圍內 (22～26 mmol·L-1)，尿常規多項指標改善，見表2。

表2 患者尿常規和血尿酸指標改變情況

2.4罕見病用藥宣教 基于該病例，并借鑒國外類似罕見病管理指導[25-27]，進行用藥宣教，主要包括兩個主題：了解病情和管理病情。一方面，監護人與患者需要了解病情的復雜性，意識到與病情發展可能存在的最壞情況。另一方面，患兒需配合日常治療，監護人需發揮積極的治療管理效果，讓病情得到最大的控制。為了合理規范化用藥，臨床藥師應從以下3個方面進行指導。首先單獨給予患者用藥指導講解，告知在目前未有其他有效治療方式情況下[28]，一般需要終生規律服藥，避免錯服漏服，如需調整藥物，應遵醫囑，切勿自行停用或調整；其次指導患者的生活飲食，堅持高碳水化合物、中蛋白、低脂肪飲食，少食多餐；最后，對用藥依從性差的患者予以必要的心理干預。

3 結束語

Ⅱ型戊二酸血癥尚無有效治愈藥物，臨床常給予左旋肉堿促進有毒代謝物排出、靜脈輸注葡萄糖抑制分解代謝減少酸性代謝產物的積聚，晚發型建議終身口服維生素B2。本例為急性失代償期患者，及時個體化給予足量的維生素B2以及護胃、營養支持、護肝等對癥處理，患者各項指標及臨床癥狀都得以轉歸。罕見病例藥學監護的開展助力醫師優化用藥方案，盡可能降低用藥不良反應風險，提高用藥療效，增加患者的信任及依從性。