舒尼替尼致重度骨髓抑制及下頜骨壞死1例

游麗娜，姜坤，宋琳婧，王重娟

(1.昆明市延安醫院藥學部，昆明 650051；2.云南省安寧市第一人民醫院藥學部，安寧 650302；3.昆明市延安醫院腫瘤科，昆明 650051)

1 病例介紹

患者，女，59歲，身高156 cm，體質量46 kg，體表面積1.42 m2，體質量指數18.90 kg·(m2)-1。半年前無明顯誘因出現右腰部及右腹部疼痛，呈陣發性疼痛，曾肉眼血尿1次，完善相關檢查，行右腎占位穿刺活檢術，術后病理腎集合管癌。于2021年5—9月行GP方案化療5周期：吉西他濱1.4 g，靜脈滴注，第1，第8天；順鉑 30 mg，靜脈滴注，第1—第3天。患者出現Ⅲ～Ⅳ度消化道反應及Ⅳ度骨髓抑制，給予止吐、升白等對癥治療。后行全身骨掃描檢查提示L4/L5及右側第四肋骨放射性濃聚，考慮轉移，于2021年9月7日給予靜脈滴注唑來膦酸注射液4 mg抗骨轉移治療1次，并于2021年9月14日開始行腰椎轉移灶姑息性放療10次。后復查雙肺轉移灶增多、增大，患者出現血尿，既往化療不能控制，病情進展，2021年10月14日行經皮右腎動脈栓塞術具體用藥為：洛鉑10 mg+表柔比星20 mg，動脈注射，同時復查血常規，血紅蛋白101 g·L-1，提示輕度貧血，見表1。結合基因及免疫檢查結果，2021年10月20日行靶向治療+免疫治療：注射用卡利瑞珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，批號：202106075F)200 mg，靜脈滴注，第1天；蘋果酸舒尼替尼膠囊(Pfizer Italia S.r.l；批號：ET0653)50 mg，qd，po，連服4周，停藥2周。使用卡瑞利珠單抗治療后第2天，復查血常規，血紅蛋白92 g·L-1，余無異常，見表1。院外服用蘋果酸舒尼替尼12 d，即2021年11月1日，患者下頜2顆牙齒脫落，不伴出血、疼痛，未給予特殊處理。2021年11月8日，為進一步治療入院，患者牙齦萎縮愈加明顯，又一顆牙齒明顯松動。口腔科會診考慮成人牙周炎，給予復方氯己定含漱液 10 mL，tid，漱口，并注意口腔清潔衛生。2021年11月9日復查血常規，血小板14×109·L-1，Ⅳ度骨髓抑制，具體見表1。詳細詢問患者，既往無不良口腔衛生史，否認侵入性牙科手術，僅2個月前使用唑來膦酸4 mg抗骨轉移治療1次，綜上考慮為舒尼替尼所致血小板危象及牙齦萎縮、牙齒脫落，患者立即停服蘋果酸舒尼替尼膠囊，同時輸注血小板，給予重組人粒細胞刺激因子注射液升白細胞，重組人血小板生成素升血小板。10 d后復查血常規，血小板上升至57×109·L-1，患者出院，院外繼續服用生血寶合劑及利可君片升白細胞、血小板。

表1 患者治療期間血常規監測情況

半個月后隨訪，患者血常規各項指標均恢復正常，血小板計數為178×109·L-1；院外又脫落2顆下牙，無局部牙齦出血及疼痛、腫脹等不適。遂安排返院繼續第2周期卡利瑞珠單抗聯合舒尼替尼治療，用藥劑量同前。治療1周后患者再度出現Ⅳ度血小板減少，立即輸注血小板等對癥處理，終身停用舒尼替尼。2022年5月隨訪患者，下頜牙齒累計脫落8顆，牙齦創口痊愈，均無牙齦出血、疼痛、腫脹及流膿等不適。

2 討論

本患者既往化療后曾出現骨髓抑制，給予對癥處理后恢復正常。2021年10月20日曾使用卡瑞利珠單抗單次給藥；同時口服舒尼替尼至2021年11月8日，共18 d；院外未服用其余藥物，未進行口腔科相應操作，未進食硬質飲食。2021年10月22日即卡瑞利珠單抗免疫治療后第2天，未訴口腔任何不適，復查血常規僅示輕度貧血，血小板計數無異常。結合患者近期用藥史，該患者用藥期間出現牙齒脫落，牙齦萎縮，入院后復查嚴重骨髓抑制，考慮為藥物相關不良反應。此兩項不良反應與用藥存在明顯的時間關系。結合藥品說明書，卡瑞利珠單抗與舒尼替尼均會導致骨髓抑制，而前者所致血液系統毒性中以貧血較為常見[1-2]。相關文獻報道[3-4]，舒尼替尼ADR累及血液系統的主要臨床表現為血小板減少和貧血，亞洲患者舒尼替尼致3/4 級血小板減少的發生率更高，為21.9%～55.0%，故考慮患者嚴重骨髓抑制與舒尼替尼更為相關。舒尼替尼、唑來膦酸藥品說明書及相關文獻均提及患者發生下頜骨壞死[5-8]。藥物性頜骨壞死主要表現為疼痛、牙齒松動、脫落，牙齦腫脹、牙槽骨暴露，進而反復口腔感染，間斷或持續排膿，甚至形成口腔瘺管[9]。該患者用藥期間腎功能無異常，在牙齒開始脫落前2個月使用過唑來膦酸 1次，舒尼替尼50 mg，連續用藥18 d。據Naranjo's因果關系評價法，既往有文獻報道，結合患者用藥史及時間相關性，考慮多顆牙齒脫落為舒尼替尼所致下頜骨壞死的臨床表現，判定該患者發生下頜骨壞死與舒尼替尼的關系為可能，而既往靜脈使用唑來膦酸為發生下頜骨壞死的危險因素[10]。根據美國頜面外科醫生協會制定的藥物性頜骨壞死分期標準[11]，患者未行口腔影像學檢查，但存在牙齒松動及脫落等不明確的臨床癥狀，故分為0期。

舒尼替尼抗癌作用主要是通過抑制腫瘤新生血管生成，來阻斷癌細胞的血液和營養物質供給，同時也能夠直接攻擊腫瘤細胞[1]。舒尼替尼導致下頜骨壞死的病理機制尚不十分明確，可能是由于藥物抑制血管生成，導致頜骨血液供應暫時或永久喪失[8]。