我國兒童基本藥物目錄藥品備選庫形成機制設計及路徑模擬*

經天宇，徐偉，杜雯雯

(中國藥科大學國際醫藥商學院，南京 211198)

目前，我國0～14歲人口占總人口的17.95%[1]，由此帶來較高的兒童診療需求，兒科門急診量在全國門急診總量占比達9.84%[2]。同時，不同年齡段兒童間生理、病理特點存在差異，導致兒童用藥相對成人用藥更加復雜且難以掌控，兒童用藥迫切需要科學指引[3]。作為關鍵的國家藥物政策之一，我國基本藥物制度經過不斷完善，在減輕群眾就醫負擔、促進臨床合理用藥方面發揮了重要作用[4-5]。然而，在兒童用藥方面，我國2018年版《國家基本藥物目錄》中納入的數量較少，尚未滿足指導兒童臨床合理用藥的需求[6]。結合我國適宜兒童使用的藥品較少，兒童超說明書用藥情況普遍的現狀，國務院婦女兒童委員會在《中國兒童發展綱要(2021—2030年)》中提出未來應擴大國家基本藥物目錄中兒科用藥品種和劑型范圍，探索制定國家兒童基本藥物目錄[7]。國家衛生健康委員會(以下簡稱衛健委)也在《國家基本藥物目錄管理辦法(修訂草案)》中明確：國家基本藥物包括化學藥品和生物制品目錄、中藥目錄和兒童藥品目錄等[8]。

我國國家基本藥物目錄制定與調整在程序上主要包含藥品備選庫的形成及專家對備選庫中藥品的遴選[9]。藥品備選庫作為藥品遴選的先行步驟，決定藥品遴選范圍，對藥品準入的重要性不言而喻。然而，當前研究多圍繞藥品評審標準及程序開展，鮮見備選庫形成機制研究。兒童基本藥物目錄作為我國基本藥物目錄的重要組成部分，擔負指導兒童臨床合理用藥的關鍵作用，其備選庫形成機制尤為重要。因而，筆者在本文首先對典型國家/地區兒童藥品目錄備選庫形成機制進行梳理和對比，總結其中可用于我國的經驗；在此基礎上結合我國實際及相關政策，設計國家兒童基本藥物目錄藥品備選庫遴選方案，并利用2020年江蘇省全部醫療機構藥品采購數據及現有資料進行路徑模擬，驗證該方案可行性，以期為國家兒童基本藥物目錄備選庫形成機制的優化與完善提供建議與參考。

1 典型國家和地區兒童藥品目錄備選庫形成機制及對我國的啟示

1.1典型兒童藥品目錄備選庫形成機制

1.1.1南非兒童基本藥物目錄備選庫形成機制 南非分別設立成人和兒童版基本藥物目錄，兩個目錄備選庫形成機制基本相同。南非基本藥物備選庫采用申報制形成，出于對廉政風險的考慮，不接受企業申請，而由最了解醫療需求的醫療衛生工作者進行準入申請[10]。該申報制對于醫療機構提出嚴格的材料要求，醫院提交的申請須詳細注明目標用藥患者群組的詳情，如患者的專科組別、疾病種類、嚴重程度和其他相關疾病等，確保申請可以高度、真實地反映臨床用藥需求，使得備選庫中的藥品可以緊貼臨床實際。這種由醫院提出的藥品準入申請，不僅可以減少企業尋租的可能性，還與基本藥物目錄指導臨床用藥的定位相契合，降低相關部門的決策壓力。但醫院申報制也有其不足之處：鑒于申報材料的復雜性，醫院可能缺乏提交新藥申請的動力，導致備選庫無法包含所有必需藥物；同時各地需求繁雜多樣，匯總工作量大，對平衡好各地用藥需求、制定合理的遴選程序提出較高要求。

1.1.2世界衛生組織(WHO)兒童基本藥物目錄備選庫形成機制 WHO基本藥物清單備選庫同樣采用申請制，然而其不限制申報主體，通過對2019版基本藥物目錄申報主體梳理(表1)，發現申請者大多為醫生及醫藥領域學者(46.5%)、WHO下轄機構(22.93%)及非政府組織(15.92%)，而醫藥公司企業提交的申請較少，占比為4.46%。其中，研究機構、WHO下轄機構、非政府組織、醫生及醫藥領域學者提交的申請被采納率較高，均超過50%，而醫藥公司遞交的申請被采納率僅42.86%。

表1 2019版WHO基本藥物標準清單申請主體

1.2對我國兒童基本藥物目錄藥品備選庫形成機制的啟示 目前，我國采用部門組織專家遴選的形式形成基本藥物備選庫，該方法可以快速實現對目錄的調整，但透明度較低、依賴專家的主觀經驗較多，導致藥品備選名單的科學性和客觀性得不到保證。當前，我國醫保藥物目錄以及多數國家或地區普遍采用企業申報制形成藥品備選庫，該方法適用于已相對完備、調整空間不大，且目錄調整體系相對成熟穩定的藥品目錄。然而，我國兒童基本藥物目錄尚未完整建立，目錄本身仍有較大擴容空間，同時我國國家基本藥物目錄動態調整機制也在鞏固和完善中，再加上我國醫藥企業，尤其是仿制藥企業眾多，若此時采用企業申報制必然會造成大規模的重復申請，降低備選庫形成效率。作為指導臨床用藥的核心目錄，基本藥物目錄所收載的藥品需與臨床主要用藥需求相吻合，故我國在形成兒童基本藥物備選庫時，或可適當征詢醫療機構意見。

2 我國基本藥物目錄藥品備選庫形成機制設計

2018年，《國務院辦公廳關于完善國家基本藥物制度的意見》(國辦發〔2018〕88號)中提出，基本藥物的遴選要“以診療規范、臨床診療指南和專家共識為依據”，“強化循證決策，突出藥品臨床價值”；同時，兒童用藥缺乏臨床試驗證據支持，相對成人用藥更加依賴臨床經驗。因而，尊重臨床、以臨床需求為導向是我國兒童基本藥物目錄制定的核心和關鍵。同時，由于我國兒童專用藥少，兒童適用藥說明書中兒童用藥信息缺失情況嚴重，導致兒童超說明書用藥發生[11]。考慮到這部分藥品用于治療兒童的安全性等尚未經過臨床試驗驗證，且我國暫未形成權威的兒童超說明書用藥相關規范、共識，同時結合兒童基本藥物目錄指導兒童臨床用藥這一關鍵定位，本研究認為從臨床試驗和真實世界數據兩方面都不足以支撐將適用人群不包含兒童的藥品納入兒童基本藥物備選庫。考慮到現階段我國推進兒童基本藥物目錄調整的可操作性、基本藥物目錄指導臨床合理用藥的定位及其與醫保政策的銜接[13-14]，建議我國兒童基本藥物備選庫的確定，可由原來的部門遴選制調整成以臨床診療指南推薦品種中適用人群包含兒童的藥品為主導、醫保藥品和醫療機構兒童用藥為重要補充的藥品目錄備選庫形成機制，見圖1。

圖1 我國兒童基本藥物目錄藥品備選庫形成機制

2.1遴選臨床診療指南中適用人群包含兒童的藥品 首先由國家衛生健康委組織專家檢索臨床診療指南，整理出指南推薦使用的藥品品種。然后對這些藥品的說明書進行整理，挑選出適用人群包含兒童的藥品，形成初步名單。臨床診療指南基于循證原則編寫，可為醫生和患者提供有效推薦意見[15]，當前我國臨床指南多由中華醫學會各分會及其學組制定、更新，且大部分主要臨床領域臨床指南更新速度較快，對證據充分的創新藥物納入及時。因而，建議可直接采用中華醫學會各分會制定或推薦的各疾病治療領域常用國內外權威臨床診療指南，同時對外公示，以確保指南選取的公正性和可靠性。若存在指南推薦使用藥物意見不同情況，將不同指南中所有推薦使用的藥品取集并納入備選庫，留待后續專家評審流程進行比較。

2.2整理國家兒童用藥相關藥物目錄 進一步從《中國國家處方集(化學藥品與生物制品卷·兒童版)》[15]以及《鼓勵研發申報兒童藥品清單》中整理出上一步驟中未包含的藥品。作為原衛生部頒發的落實國家藥物政策的指導性文件，《中國國家處方集》發揮著規范臨床用藥與處方行為，指導臨床合理、安全、有效地對患者進行藥物治療的重要作用。而《兒童版處方集》作為其重要組成部分，為兒科用藥提供了依據，為兒童的用藥安全和權益提供了保障[16]。除此之外，衛健委發布的《鼓勵研發申報兒童藥品清單》主要包含國外已上市，但國內缺乏兒童適宜劑型和規格的藥品，以及一些臨床長期缺乏的藥品[17]。目前該清單已發布3個版本，其中部分藥物已經在我國上市。以上2個藥品清單作為國家發布的兒童藥物臨床使用、研發指導，已經過臨床實踐及專家論證，具有較高的安全性、有效性且適合兒童使用。因而建議將《中國國家處方集(化學藥品與生物制品卷·兒童版)》中推薦的藥品以及《鼓勵研發申報兒童藥品清單》中已上市的藥品納入兒童基本藥物目錄備選庫。

2.3增補不在遴選范圍內適用人群包含兒童的國家集中帶量采購和醫保談判品種 在前述內容基礎上，為實現兒童基本藥物目錄與醫保藥品目錄和政策的銜接，建議對以上步驟中未包含的國家集中帶量采購品種和醫保談判品種進行篩選，挑選出其中適用人群包含兒童的藥品，從而進一步完善兒童基本藥物備選庫。隨著我國藥品集中帶量采購政策常態化，集采中標藥品逐漸增加，政策落地也越來越迅速。截止2021年底，國家集采中選藥品共包含196個通用名，293個品規，其中160個品規為非國家基本目錄藥物。集采藥品作為醫療機構未來大量、連續采購的品種，其中適合兒童使用的藥品是兒童國家基本藥物目錄調整必須考慮的一環。

同樣，我國醫保談判藥品數量也保持逐年增加的態勢。截至2021年醫保談判，協議期內共有221個藥品，其中204個為非基藥非國家基本目錄藥物。考慮到談判藥品通常為新上市、臨床價值較高然而價格昂貴的藥品，往往涵蓋癌癥、慢性病、風濕免疫疾病等眾多疾病治療領域，故實現兒童基本藥物目錄與其中適宜兒童使用藥品的銜接對于提高這部分藥品的臨床可及性意義重大。

2.4兒童醫院補充意見，形成兒童國家基本藥物備選庫 在實際用藥層面，進一步組織兒童醫院根據臨床實際用藥情況進行品種增補，形成最終的兒童基本藥物目錄備選庫。考慮到我國醫療機構眾多，且各地區發展不平衡、不充分，因而直接由兒童醫院向國家提交備選庫補充意見難以操作。建議參考南非基本藥物目錄申報的做法，首先由地方衛健委統計本地區兒童醫院的意見，統計整理后上報至國家，形成“兒童醫院-縣(區)衛健委-市衛健委-省衛健委-國家衛健委”逐層上報機制。

在中成藥備選庫的確定上，考慮到中成藥易產生臨床不規范使用現象，常導致各兒童醫院需求集中度較低。建議確定兒童基本藥物目錄中成藥備選庫時，更加重視中成藥臨床證據質量，暫時不采用“兒童醫院補充申報”這一途徑，主要從中醫藥臨床指南中篩選經過循證驗證的藥品，以引導中成藥補足循證證據不足的短板；并委托中醫大家推薦古方、經方、驗方等作為補充。

3 我國兒童基本藥物目錄藥品備選庫方案操作路徑模擬

我國現行國家基本藥物目錄以臨床藥理學分類，與指南、處方集通常根據疾病治療領域制定有所差別。鑒于備選庫主要基于臨床指南、處方集等形成，建議備選庫可同樣以不同疾病治療領域分類，便于后續各治療領域專家對本領域治療藥品進行遴選，選出該治療領域符合納入基本藥物目錄條件的藥品后再將其歸到對應的臨床藥理分類中即可。

3.1西藥備選庫：以抗白血病用藥為例 本文選取我國兒童發病率最高的惡性腫瘤白血病為代表[18]，模擬抗白血病兒童基本藥物西藥備選庫形成路徑。首先，假設以中國臨床腫瘤學會(Chinese society of clinical oncology，CSCO)發布的《2021版CSCO惡性血液病診療指南》[19]作為最終遴選藥的治療指南，梳理后發現該指南中我國已上市且適用人群包含兒童的白血病治療西藥按品種計共11個，其中非基本藥物僅2種。可見，采取從臨床診療指南中篩選藥品品種的方式，可以一定程度上縮小藥品遴選范圍，確保初步遴選出來的藥品是臨床推薦用藥。其次，梳理《中國國家處方集化學藥品與生物制品卷(兒童版)》以及《鼓勵研發申報兒童藥品清單》內已上市藥品，整理出其中的白血病治療藥物作為上一步驟的補充，《中國國家處方集化學藥品與生物制品卷(兒童版)》中共有7個品種不在臨床指南內，其中僅3個為非國家基本藥物目錄藥物，《鼓勵研發申報兒童藥品清單》已上市藥品中無白血病治療藥物。

接著比對國家集采品種和談判品種，進一步補充兒童藥品備選庫；同時，以2020年江蘇省所有兒童醫院藥品采購數據為依托，篩選出上述范圍外且用藥人群包含兒童的白血病治療藥品，最大程度模擬醫療機構補充申報兒童藥品品種。最后，剔除現行國家基本藥物目錄內的藥品，最終形成抗白血病兒童基本藥物西藥備選庫，各環節藥品增補數量見表2。按照本文設計的方案，該病種西藥備選庫最終將納入8個通用名的藥品，其中獨家藥品2個，非獨家藥品6個。

表2 不同條件下抗白血病治療西藥品種數

3.2中成藥備選庫 2021年，國家中醫藥管理局發布我國首批中成藥治療優勢病種臨床應用指南，這些指南遵循循證規范，充分尊重中醫藥特色，且其中包含《中成藥治療新生兒黃疸臨床應用指南(2020年)》[20]以及《中成藥治療小兒急性上呼吸道感染臨床應用指南(2020年)》[21]兩部中成藥兒童優勢病種指南，以及《中成藥治療濕疹臨床應用指南(2020年)》[22]這一包含兒童用藥內容的指南。本文對上述三部指南中的兒童推薦用藥進行梳理，共整理出中成藥品種18個，其中11個為非國家基本藥物目錄品種。

在此，進一步對醫保談判藥品中適用人群包含兒童的中成藥進行梳理，以增補中成藥備選庫，最終從理論層面出發，則兒童中成藥備選庫將納入藥品20種，其中獨家藥品14種，非獨家藥品6種，見表3。

表3 不同條件下中成藥藥品備選庫納入情況

4 討論

目前，我國兒童用藥需求旺盛，然而適宜兒童使用的藥品較少，兒童超說明書用藥情況普遍。以指導臨床合理用藥為主要功能的基本藥物目錄中雖已包含部分兒童用藥，但數量不多，尚未能滿足指導兒童臨床合理用藥的需求。隨著國家衛健委將建立兒童基本藥物目錄提上日程，如何構建科學合理的兒童藥品遴選機制成為基本藥物目錄調整的關鍵工作之一。我國獲批藥品眾多，且基本藥物遴選涉及備選庫形成，咨詢專家、評審專家評審等多個步驟，工作量巨大。由于篇幅等限制，本文主要討論備選庫形成機制，未涉及備選庫中藥物的評價和遴選，作為目錄調整先行步驟，藥品備選庫起決定藥品遴選范圍的作用，其形成機制的優化與改進非常關鍵。本文借鑒典型國家或地區的經驗，同時結合我國基藥目錄功能定位，考慮到基本藥物政策與醫保政策的有效銜接，最終建議兒童國家基本藥物目錄形成以臨床指南推薦品種中適用人群包含兒童的藥品、《中國國家處方集(化學藥品與生物制品卷·兒童版)》中推薦藥品以及《鼓勵研發申報兒童藥品清單》中已上市藥品為主導，醫保藥品和兒童醫院實際用藥中適用人群包含兒童的藥品為重要補充的兒童藥品目錄備選庫形成機制。該機制既體現循證決策理念，又充分尊重臨床意見，并且實現基本藥物政策與醫保政策間的銜接，對于形成科學、權威、適宜的兒童國家基本藥物目錄具有重要意義。