歐美日和中國藥品風險管理概述*

梁笑笑，呂淑賢，李 曉，崔學艷，張 霈，黃 欣，，△

（1.山東中醫藥大學藥學院，山東 濟南 250355；2.山東第一醫科大學藥學院，山東 濟南 250000；3.山東第一醫科大學第一附屬醫院·山東省千佛山醫院，山東 濟南 250014）

隨著藥害事件的不斷發生，各國藥品風險管理意識和理念越來越強，相應的制度體系也越來越完善。藥品風險管理指在藥品整個生命周期中全面、主動并運用科學的方法來鑒別、評估、溝通，最大限度地降低藥品風險，建立并維持較好的獲益風險平衡［1］。作為當前醫藥發展較發達的國家和組織，美國、歐盟和日本在藥品風險管理方面采取了較多措施，美國的風險評估與減低策略（REMS）及歐盟和日本的藥品風險管理計劃（RMP）均已發展成熟，且均配備了較完備的法律法規、組織體系和科學有效的執行流程，可有效降低藥害事件的發生率。目前，藥品風險管理在我國也愈發受到重視，本研究中總結了歐盟、美國、日本（簡稱歐美日）的REMS，RMP等藥品風險管理策略及我國藥品風險管理的現狀，為我國藥品風險管理體系建設提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

計算機檢索中國知網、萬方、維普及PubMed，EMBase，Web of Science數據庫中關于藥品風險管理的文獻，以及美國食品和藥物管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）和國家藥品監督管理局（NMPA）官網的相關內容，時間為自建庫起至2022年6月10日。檢索詞為“藥品風險管理”“藥品風險”“藥品風險管理計劃”“drug risk management”“drug risk”“drug risk management plan”等。通過閱讀標題、摘要及全文獲取所需信息，歸納總結歐美日及我國的藥品風險管理。

2 歐美日及我國藥品風險管理

2.1 美國

2.1.1 概述

1976年，FDA要求口服避孕藥藥品說明書必須向患者提供特殊風險和益處的信息，被認為是最早采用的藥品風險管理計劃之一。1999年，FDA報告《管理醫療產品使用的風險》中最早創建了風險管理框架。2004年9月，羅非昔布因可能增加心血管血栓形成風險而撤市。為此，FDA在2005年發布了有關藥品風險管理的《風險最小化行動計劃指南》，正式確定藥品風險管理戰略［2］。2007年，《美國食品藥品管理法修正案》正式賦予FDA新的職責和權利，FDA有權規定制藥企業對風險極高的藥物提交并實施REMS，以確保藥物的安全益處大于潛在風險［2-3］。REMS在不斷改進和完善下一直沿用至今。

REMS是管理藥品和生物制品已知或潛在嚴重風險的安全程序，主要由制藥企業提供，經FDA審核后，直接干預并實施到醫師、藥師、護士和患者，包括獨立REMS和共享系統REMS 2種類型。其中，獨立REMS由某個藥品的申請人單獨制訂和實施；共享系統REMS包括多種處方藥，由一類藥品的2個或多個申請人共同制訂和實施［4］，如所有原研藥和仿制藥的申請人。在FDA通知需要執行REMS后，制藥企業有120 d的期限（或FDA規定的其他合理期限）提交REMS［5］。

2.1.2 REMS組成

REMS由5個獨立部分組成，均是特別為解決某一藥品或某一類別藥品相關風險而制定，但并非每個藥品都需提供5個部分的內容［6-7］。構成要素見圖1。其中，藥物指南是一些隨處方藥發放的打印材料，包含FDA批準的與藥品相關的安全性信息，必須將其提供給REMS計劃涵蓋的所有處方藥患者，以避免嚴重不良事件。溝通計劃主要提供溝通和教育的工具。確保安全使用的要素（ETASU）要求提供特定的培訓和證明，當REMS其他部分不足以減輕嚴重風險時，往往選擇ETASU［8］。實施體系由負責實施并改善REMS要素的各醫療保健系統方組成，用以監測和評估REMS的實施。REMS批準后，制藥企業應至少提交第18個月、第3年、第7年的評估時間表，以確認REMS是否實現了預期目標，若FDA確定REMS已明確且該藥物的嚴重風險通過REMS進行了適當管理，3年后可能會取消額外的評估。

圖1 REMS構成要素Fig.1 Elements of REMS

2.1.3 REMS的發展

REMS實施以來一直處于改進和完善中。2011年，FDA發布《REMS整合倡議》［9］，明確何時需要REMS及REMS文件的格式及電子提交工具，以改善REMS的標準化和評估，促進REMS與現有衛生保健系統融合。為支持該REMS整合倡議，成立了3個工作組重點關注與REMS政策、REMS評估及REMS設計和標準化相關的問題。2014年9月，FDA根據REMS各利益相關方的意見和建議改進了患者咨詢工具，并將REMS集成到藥房系統和健康信息技術中，共享REMS程序內容中的一致性信息［10］。2015年6月，FDA啟動了一個標準化REMS信息存儲庫，向利益相關者提供最新、最全的REMS信息。2019年，FDA發布了《REMS評估：計劃與報告（草案）》［11］，指導藥物REMS評估計劃的制訂，并對REMS評估結果上報的標準化格式提出建議。2021年12月，FDA推出REMS公共儀表板，提供詳細、可視化的REMS數據。儀表板顯示，2022年，FDA撤銷5種藥物的REMS，并對37份REMS進行修改；至2023年1月，現存有效的REMS共60份，其中8份為2021年至2023年1月新批準的REMS［12］。FDA新批準的REMS信息見表1。

表1 2021年1月至2023年1月FDA新批準的REMS藥品信息Tab.1 Drug information on FDA newly approved REMS from January 2021 to January 2023

2.2 歐盟

2.2.1 概述

歐盟藥品風險管理計劃（EU-RMP）是一套藥物警戒行為和風險干預措施，可標記、阻止或最大限度地降低相關風險，并評估干預措施的有效性［13］。2004年，人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）同意《E2E：藥物警戒計劃指南》（簡稱ICH E2E），提供了安全性規范和藥物警戒性計劃的說明。為識別、了解和控制藥品上市后的風險，EMA于2005年推出了EU-RMP［14］。自2012年7月起，所有新藥的營銷許可程序均應包含RMP，對未執行RMP的藥品，若出現新的安全問題或變更營銷許可權，也需引入一個RMP［15］。

2.2.2 EU-RMP的組成

EU-RMP包括7個部分［16-17］，構成要素見圖2。其中，安全性說明是EU-RMP的核心部分，從非臨床和臨床安全性說明兩方面描述了可能影響藥物利益風險平衡的重要信息，構成了藥物警戒計劃和風險最小化行動的基礎［18］。藥物警戒計劃目的是進一步描述藥物風險，增加對可疑風險的了解，并彌補缺失信息的空白，根據安全性問題的性質及已知或未知情況，選擇采取常規或額外的藥物警戒活動。所有安全性問題均需使用風險最小化行動必要性評估來判斷是通過常規措施還是制訂額外的風險最小化計劃進行風險防控。

圖2 EU-RMP構成要素Fig.2 Elements of EU-RMP

2.2.3 EU-RMP的發展

隨著EU-RMP的問世，歐盟陸續出臺多項新規推進該計劃的實施。2010年，歐盟頒布No 1235/2010法規（EU），修訂原法規中的藥物警戒部分［19］，實現上市許可申請人提交EU-RMP的法制化。2012年7月，新的藥物警戒法規正式生效，為強化藥物警戒組織，隨之成立藥物警戒風險評估委員會（PRAC）［20］。PRAC主要負責審查和評估人用藥品各環節的風險管理，并提出相應意見和建議，保證EU-RMP的可行性和有效性。2012年，基于新法規對藥物警戒的要求，歐盟發布《藥物警戒規范指南》（GVP）。GVP第五模塊為藥品風險管理體系部分，2014年4月第1次修訂完成；2017年3月，在歐盟成員國的合作及征詢公眾意見的基礎上，第二版《GVP指南第五模塊——風險管理體系》生效［21］。目前，歐盟的風險管理步驟為：1）啟動程序；2）PRAC提供風險評估和建議；3）由歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）就藥品上市授權問題討論并給出意見；4）由歐盟委員會決定［22］。

2.3 日本

2.3.1 概述

相比美國和歐盟，日本的藥品風險管理工作也是在ICH E2E的指導下進行，但相關工作開展較晚。2012年4月，日本出臺《藥品風險管理計劃指南》，2013年正式推行，規定2013年4月1日后所有申請上市許可的新藥和生物類似藥，制藥企業必須提交RMP［23］；RMP的工作進展情況應如實記錄在定期安全性更新報告（PSUR）中，藥品上市前2年需每6個月提交1次PSUR，之后每年提交1次，直至再審查期結束［24］。

2.3.2 日本RMP的組成

日本的RMP構成與EU-RMP類似，構成要素見圖3。安全性研究事項包含可能對藥品的獲益-風險平衡產生影響，或者可能造成公眾健康危害的風險信息［25］，日本強調已知風險不良反應的嚴重性，但歐盟強調頻率。故日本RMP不一定將臨床試驗中發生頻率較高的不良反應作為重要的已知風險，而更可能被EU-RMP納入［26］。藥物警戒監測計劃是在安全性研究事項基礎上，為收集信息而在上市后實施的調查、試驗計劃，風險最小化活動是一種安全措施計劃，旨在最大限度地減少藥品風險。通常，選擇常規的藥物警戒監測計劃和風險最小化活動即可滿足大多數藥物的風險防控要求，若常規措施無法滿足，則采取額外的藥物警戒計劃和風險最小化活動［27-28］。

圖3 日本RMP構成要素Fig.3 Elements of RMP in Japan

2.3.3 日本RMP的發展

日本的藥品風險管理監管工作主要由日本厚生勞動省（MHLW）及PMDA負責，藥品上市許可持有人（MAH）必須將藥品的有效性、安全性等信息向PMDA匯報，且在PMDA和MHLW的指導下實施相關安全措施，社會各界可及時獲得監管過程中藥品安全性信息，并參與信息的更新［29］。RMP是動態的文件，需根據上市后新的安全性、有效性信息不斷對其審查，出現新的藥物風險或安全性內容發生變化時，RMP的內容也隨之更新。RMP實施之初，醫學界認識和理解程度不高。2014年至2015年開展的調查結果顯示，能夠“很好地了解RMP內容”“在某種程度上了解RMP內容”的日本醫療機構僅占30%［30］。為此，PMDA網站提供了各種RMP相關材料，并不斷更新、發布RMP的常見問題及回答，為社會各界更好地了解RMP提供窗口。

2018年4月，MHLW將藥品上市后的數據庫研究確定為制藥企業的上市后研究之一，并正式推出醫療信息數據庫網絡（MID-Net）［31］。MID-Net存儲了各種醫院信息系統的數據，數據均使用匿名病例信息，充分保護患者隱私，根據數據類型，每周或每1～3個月更新1次，提供來自臨床實踐的最新信息［32］。MID-Net充分連接了制藥企業、醫療機構、監管部門等各個協作組織，是日本藥品上市后安全性研究的主要數據源，有效促進了RMP的及時更新。

2.4 中國

自20世紀80年代藥品不良反應監測與報告試點工作啟動以來，我國在降低藥品風險方面做了許多工作和努力。2011年3月，《藥品生產質量管理規范》提出“質量風險管理的基本要求”，首次在我國引入藥品風險管理概念［33］。為增強企業對藥品風險防控的重視，2015年逐步引入MAH制度，強化MAH對藥品全生命周期各環節的安全管理。2017年6月，我國正式加入ICH，基于ICH E2E的理念，2018年9月發布《抗腫瘤藥物上市申請時風險管理計劃撰寫的格式與內容要求》，其內容與EU-RMP和日本RMP類似。2019年新修訂的《藥品管理法》明確規定，MAH應制定藥品上市后風險管理計劃［34］，規范全生命周期的藥物警戒活動。2021年5月13日，出臺首個關于藥物警戒的配套文件《藥物警戒質量管理規范》［35］，借鑒歐美日成熟的經驗，對風險管理相關的信號檢測、獲益-風險評估、藥品上市后安全性研究、PSUR、風險溝通、藥物警戒計劃制訂等內容進行描述，尤其要創新風險溝通，借鑒歐盟和美國的經驗提出“致醫務人員函”“患者安全用藥指南”新的溝通方式。

值得關注的是，2021年7月，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）發布《風險分析與管理計劃撰寫指導原則（征求意見稿）》，為MAH撰寫風險分析與管理計劃文件提供參考［36］。以ICH E2E指導原則為基準，鼓勵MAH在藥品研發初期便開始撰寫風險分析與管理計劃，同時提供了RMP撰寫模板，內容與EU-RMP和日本RMP類似［36］，構成要素見圖4。其中，安全性說明部分在日本RMP的基礎上增加了目標適應證的流行病學內容，其余部分與日本RMP相同，但遠少于EU-RMP的安全性說明且不夠細化。常規藥物警戒活動較日本和歐盟更強調藥品上市后的監測與安全性內容更新，特殊藥物警戒活動則突出以安全性為目的的非臨床試驗和臨床試驗，在額外風險最小化措施方面也較日本和歐盟更細化。2022年4月，NMPA發布《藥物警戒檢查指導原則》，指導相關部門規范開展藥物警戒檢查工作［37］。

圖4 中國藥品風險分析與管理計劃構成要素Fig.4 Elements of drug risk analysis and management plan in China

3 建議

與歐美日相對成熟的藥品風險管理體系相比，我國的相關制度和規范正在快速推進，但差距明顯。現提出3條建議，具體如下。1）隨著2019年新修訂《藥品管理法》的實施，相關配套政策在落地和完善，同時建議借鑒歐美日的做法，不斷制訂并完善相關法規、指南，設置專門的監管部門規范藥品風險管理工作。2）信息共享方面，歐美日均建立了相關網頁來發布并更新風險管理信息，美國和日本還建有儲存REMS和RMP信息的數據庫，建議我國在相關網頁設置RMP專欄，并加強數據庫建設和管理工作，強化藥品風險管理的宣傳和共享。3）風險最小化行動方面，各國額外的風險最小化行動均是基于必要性評估，建議我國吸取歐美日的經驗，實施相應措施時需結合國情不斷完善。