軟肝湯聯合恩替卡韋治療乙型病毒性肝炎肝硬化腹水臨床觀察*

陳 杰，高凌燕

（河北省灤南縣醫院，河北 唐山 063500）

乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變為主的傳染病，在肝炎疾病中較常見，臨床表現為以轉氨酶升高為典型特征的肝炎癥狀，并出現乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區疼痛等癥狀［1］。隨著病情的發展，還會出現肝細胞壞死、殘存肝細胞結節性再生、結締組織增生與纖維隔形成，導致肝小葉結構破壞和假小葉形成，肝臟逐漸變形、變硬，發展為肝硬化［2］，甚至出現肝腹水、消化道出血、肝性腦病、繼發感染等嚴重癥狀［3］。目前，尚無治療乙肝肝硬化腹水的特效藥物，仍以抗病毒和抗炎治療為主。恩替卡韋是一種新型抗乙型肝炎病毒藥物，為鳥嘌呤核苷類似物，通過抑制乙型肝炎病毒聚合酶的活性而發揮治療乙肝肝硬化腹水的作用，但僅是對癥治療，無法根治［4-5］。中醫認為，乙肝肝硬化腹水屬“積聚”“臌脹”“黃疸”“脅痛”的病變范疇，病機在于邪毒入侵、癥瘕積塊，治療應以清熱解毒、軟肝散結、活血祛瘀為主要原則［6］。軟肝湯由黨參、郁金、鱉甲等中藥組方，具有軟堅散結、化瘀解毒、益氣養血之功效，既往用于治療各型肝病效果較好［7］。本研究中探討了軟肝湯聯合恩替卡韋治療乙肝肝硬化腹水的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：實驗室肝功能與腹部超聲、電子計算機斷層掃描等檢查結果均符合《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南（2017，北京）》中診斷標準［8］，確診為乙肝肝硬化腹水；年齡40～75歲。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：合并肝硬化及酒精性或藥物性肝衰竭；合并戊型、丙型肝炎病毒感染；合并艾滋病病毒、Epstein - Barr 病毒感染導致的肝功能損傷；合并自身免疫性肝病；合并肺結核等相關肺部疾病；合并血液系統疾病、顯著出血傾向、惡性腫瘤；妊娠期或哺乳期；伴藥物成癮性、藥物過敏既往史；對本研中所用藥物耐受性差，出現嚴重不良反應。

病例選擇與分組：選取醫院內科和感染科2019 年5 月至2020 年5 月收治的乙肝肝硬化腹水患者108 例，分為對照組和研究組，各54 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=54）Tab.1 Comparison of the patients” general data between the two groups（n=54）

1.2 方法

對照組患者口服恩替卡韋分散片（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20100019，規格為每片0.5 mg），每次1片，每日1次。研究組患者在對照組治療基礎上加用軟肝湯，組方：黨參20 g，郁金12 g，鱉甲25 g，絞股藍10 g，白花蛇舌草10 g，丹參15 g，龍葵15 g，三七10 g，片姜黃15 g，甘草10 g，赤芍 10 g。加水2 400 mL，煎至1 200 mL，去藥渣，再煎；取汁600 mL，溫服200 mL，每日2 劑，早晚分次服用，以3 個月為1 個療程。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

肝功能指標：采集患者治療前后的空腹靜脈血各5 mL，抗凝，采用SIGMA3-18K型臺式高速冷凍離心機（德國賽多利斯集團）離心（轉速為5 000 r/min，半徑為5 cm）15 min，分離得血清上清液標本。采用GRT210 型全自動生化分析儀（濟南岱罡生物科技有限公司）檢測天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）、丙氨酸氫基轉移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）水平，試劑盒由翌圣生物科技（上海）股份有限公司提供。

免疫功能指標：采用DxP Athena 型流式細胞儀（青島佳鼎分析儀器有限公司）檢測血清T 淋巴細胞亞群CD3+，CD4+，CD8+細胞水平，并計算CD4+/CD8+，試劑盒由深圳子科生物科技有限公司提供。

炎性因子：采用放射免疫分析法檢測血清熱休克蛋白47（HSP47）、內皮型一氧化氮合酶（eNOS）、髓鞘堿性蛋白（MBP）水平，檢測儀器為E8364C 型放射免疫分析儀（深圳市邁凱瑞儀器儀表有限公司），檢測試劑盒由濟南新美康生物技術有限公司提供。

肝功能指標：采用Multiskan SkyHigh 型全波長酶標儀（賽默飛世爾科技<中國>有限公司）檢測血清上清液標本的乙肝表面抗原定量，采用DW-T6型彩色多普勒超聲診斷儀（大為醫療<江蘇>有限公司）檢測肝臟硬度值及脾臟直徑。

療效判定［9］：腹水、肝腫大、腹痛、腹脹等癥狀完全消退，肝功能指標恢復至正常水平，免疫功能指標顯著改善，炎性因子水平顯著降低，為顯效；以上各項癥狀均顯著改善，肝功能指標均顯著降低，免疫功能、炎性因子水平有一定改善，為有效；以上各項癥狀、肝功能指標、炎性因子、免疫功能均無改善，為無效。總有效=顯效+有效。

治療安全性：統計患者治療期間的不良反應發生情況，包括頭暈惡心、腹瀉腹痛、口苦咽干、皮疹。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=54］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=54］

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（，ng/L，n=54）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（，ng/L，n=54）

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較（，ng/L，n=54）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（，ng/L，n=54）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表4至表6同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.3-6）.

組別HSP47治療前82.16±9.38 80.36±9.32 1.000 0.319治療后9.17±2.01*13.26±2.97*8.381 0.000治療后30.32±5.17*37.11±6.10*6.240 0.000治療后62.84±7.82*70.10±8.83*4.504 0.000 eNOS治療前112.43±15.12 110.74±15.21 0.579 0.564研究組對照組t值P值MBP治療前29.11±5.10 28.06±5.24 1.055 0.294

表4 兩組患者肝功能指標水平比較（，n=54）Tab.4 Comparison of liver function index levels between the two groups（，n=54）

表4 兩組患者肝功能指標水平比較（，n=54）Tab.4 Comparison of liver function index levels between the two groups（，n=54）

組別研究組對照組t值P值AST（U/L）治療前89.97±9.10 90.76±9.02 0.453 0.651治療后123.11±13.37*135.51±14.33*4.649 0.000治療后43.11±5.07*49.92±5.81*6.490 0.000 TBiL（μmol/L）治療前37.81±5.11 38.82±5.67 0.972 0.333治療后15.82±3.09*18.57±4.03*3.979 0.000 ALT（μmol/L）治療前95.87±10.44 96.90±10.69 0.507 0.614治療后43.75±5.97*51.52±6.37*6.540 0.000 ALP（U/L）治療前182.12±20.16 184.10±19.15 0.523 0.602

表5 兩組患者免疫功能指標水平比較（，%，n=54）Tab.5 Comparison of immune function index levels between the two groups（，%，n=54）

表5 兩組患者免疫功能指標水平比較（，%，n=54）Tab.5 Comparison of immune function index levels between the two groups（，%，n=54）

+CD3+CD4CD8++組別研究組對照組t值P值CD4+ /CD8治療前44.78±5.13 43.33±5.08 1.374 0.172治療后54.97±5.26*50.01±5.03*5.008 0.000治療前38.05±4.15 39.13±4.43 1.307 0.194治療后49.75±5.21*45.01±4.83*4.903 0.000治療前32.12±3.10 33.04±3.08 1.547 0.125治療后27.12±2.62*30.11±2.80*5.729 0.000治療前1.18±0.23 1.22±0.19 0.985 0.327治療后1.83±0.32*1.49±0.29*5.615 0.000

表6 兩組患者肝功能指標比較（，n=54）Tab.6 Comparison of liver function indexes between the two groups（，n=54）

表6 兩組患者肝功能指標比較（，n=54）Tab.6 Comparison of liver function indexes between the two groups（，n=54）

組別治療后乙肝表面抗原定量（ng/mL）治療前肝臟硬度值（kPa）治療前治療后脾臟直徑（cm）治療前治療后3.82±1.01*5.46±1.20*5.374 0.000 12.16±2.98 11.62±2.79 0.678 0.549研究組對照組t值P值42.41±6.78 44.01±7.09 0.579 0.564 10.84±2.92*14.42±3.81*4.376 0.000 22.11±4.98 21.18±5.24 0.897 0.372 14.17±3.21*16.96±2.97*3.762 0.000

表7 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=54］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=54］

3 討論

乙肝肝硬化腹水是由肝細胞變性、壞死、再生，促使纖維組織增生和瘢痕收縮導致而成。肝臟病變過程中肝細胞被破壞，細胞外間質生成與降解失調，結締組織形成，正常肝臟結構最終被破壞［10］。恩替卡韋是治療乙肝肝硬化腹水的常用核苷類藥物，能有效抑制病毒復制、炎癥反復刺激，減輕肝臟損傷，發揮抗肝硬化、緩解惡性肝腹水的治療作用［11］。

中醫認為，外感風邪、濕毒內侵導致機體瘀血阻絡、氣血虧虛等，濕熱邪毒逆行積聚于肝，進而導致脅肋隱痛或脅下痞塊，面色晦暗，且癥瘕積塊、痞塊，即是脹病之根，日積月累，腹大如箕，即為肝硬化代償期［12］。故乙肝肝硬化腹水治療以軟堅散結、化瘀解毒、益氣養血等為主要原則［13］。軟肝湯是中醫臨床治療慢性乙肝肝硬化并發惡性腹水的常用湯藥。本研究結果顯示，觀察組患者的臨床療效顯著提升，表明軟肝湯治療乙肝肝硬化腹水的效果良好。這是由于軟肝湯是由黨參、郁金、鱉甲、絞股藍、白花蛇舌草、丹參、龍葵、三七、片姜黃、甘草、赤芍等中藥材組方，方中黨參補中益氣、健脾益肺；郁金疏肝利膽；鱉甲養陰清熱、平肝熄風；絞股藍調節血脂、血糖，促進尿酸排泄；白花蛇舌草清熱解毒、消腫散結、利尿除濕；丹參活血祛瘀，改善心肌功能；龍葵涼血解毒、消炎抗菌；三七祛瘀止痛；片姜黃破血行氣；赤芍行瘀涼血、止痛；甘草調和諸藥，協同不同藥物作用，有助于延緩肝纖維化的發展進程［14-15］。全方配伍合理，共奏軟堅散結、化瘀解毒、益氣養血之功效。本研究中，觀察組患者治療后的AST，TBiL，ALT，ALP 水平均顯著低于對照組，乙肝表面抗原定量、肝臟硬度值及脾臟直徑均顯著低于對照組，表明軟肝湯能改善乙肝肝硬化腹水患者的肝功能。

乙肝肝硬化腹水的病情進展與機體的免疫功能異常密切相關，T 淋巴細胞亞群是反映機體免疫功能的重要指標。本研究中，研究組患者治療后的CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平均顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組，表明軟肝湯能改善乙肝肝硬化腹水患者的機體免疫功能，這得益于軟肝湯中黨參補中益氣、健脾益肺的功效，能增加患者的自身抵抗力，提高免疫功能［16］。乙肝肝硬化腹水的發生、發展伴隨著多種炎性因子的異常表達。HSP47 是一種具有膠原特性的分子伴侶，存在于多種器官臟器的內質網中，其在肝臟疾病進展中的高表達能導致肝臟細胞損傷，并加重出血傾向；eNOS是存在于血管內皮細胞上的一種小分子蛋白，在肝臟組織血管系統受到損傷刺激后，能刺激血管內皮釋放氧化自由基，從而加重對肝血管的損傷；MBP 是一種維持神經系統結構功能的重要蛋白，當神經功能受損后，髓鞘中會釋放大量MBP 進入血液，在肝臟損傷神經疾病中也呈高表達［17］。本研究中，研究組患者的HSP47，eNOS，MBP水平均顯著低于對照組，表明軟肝湯能抑制機體中炎性因子的表達，這得益于軟肝湯中白花蛇舌草、三七、龍葵等中藥材的清熱解毒、抗菌消炎功效［18］。研究組患者的不良反應發生率未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，軟肝湯聯合恩替卡韋治療乙肝肝硬化腹水的臨床療效良好，能改善患者的肝功能和免疫功能，抑制炎性表達，且安全性良好。