某院非小細胞肺癌患者小分子靶向藥物使用合理性評價*

付嬰子，黃 婕，吳麗芳，高泉源

（廈門醫學院附屬第二醫院藥學部，福建 廈門 361021）

肺癌為中國發病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，其組織學類型包括非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中NSCLC 占80%～85%［1-2］。NSCLC的靶向藥物臨床應用廣泛，不合理用藥情況時有發生。不合理使用靶向藥物不僅影響治療獲益，增加經濟負擔，還可能引起相關藥品不良反應（ADR）。為規范包括靶向藥物在內的抗腫瘤藥物的臨床應用，減少不合理用藥，國家衛生健康委員會辦公廳發布了《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法（試行）》［國家醫函〔2020〕487 號，簡稱《管理辦法（試行）》，對抗腫瘤藥物的合理使用提出了相應要求，包括應重視小分子靶向藥物使用情況的監測及處方和醫囑的專項點評。某院收治的NSCLC 患者的小分子靶向藥物用量較大，本研究中開展了專項點評，以了解該院NSCLC 靶向藥物的使用情況，明確存在的超藥品說明書用藥情況及不合理用藥問題，為臨床合理使用該類藥物提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用該院合理用藥監測系統，收集2020 年使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）類小分子靶向藥物（包括吉非替尼、?？颂婺?、阿法替尼、奧希替尼、克唑替尼、阿來替尼、安羅替尼）的全部NSCLC 住院患者的病歷信息。制訂《非小細胞肺癌小分子靶向藥物專項評價表》，記錄病歷號、年齡、性別、科室、醫囑醫師、臨床（病理）診斷、疾病分期、美國東部協作腫瘤組（ECOG）評分、抗腫瘤治療用藥情況等。本研究中共納入使用小分子靶向藥物的 NSCLC 患者 1 436 例，男 697 例，平均年齡 55 歲；女739例，平均年齡57歲；ECOG評分為0～2分。

1.2 用藥合理性評價

依據國家藥品監督管理局（NMPA）藥品說明書評價用藥合理性，包括適應證、用法用量是否適宜。對于不符合NMPA藥品說明書適應證的用藥、抗腫瘤聯合用藥及其他特殊情況用藥，根據美國食品和藥物管理局（FDA）藥品說明書、《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2021 年版）》（簡稱《指導原則》）［3］、美國綜合癌癥網絡（NCCN）2021 V7《非小細胞肺癌：臨床實踐指南》（簡稱《NCCN 指南》）、中國臨床腫瘤學會（CSCO）2021《非小細胞肺癌診療指南》（簡稱《CSCO 指南》），以及循證醫學證據等級高的臨床研究等評價用藥合理性，根據藥品說明書中相互作用及藥物相互作用相關文獻評價使用的其他非抗腫瘤藥物與靶向藥物是否存在潛在不良相互作用，并結合臨床及病理診斷、疾病分期、靶點檢測情況、既往抗腫瘤治療方案等進行評價。

1.3 統計學處理

采用Excel 2018軟件整理病歷資料。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 靶向藥物臨床使用情況

共1 436例NSCLC 患者臨床使用TKIs。使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR -TKIs）1 038 例（72.28%），其中使用埃克替尼553例、奧希替尼347例、吉非替尼121 例、阿法替尼17 例；使用間變性淋巴瘤激酶抑制劑（ALK - TKIs）138 例（9.61%），其中使用阿來替尼 78 例、克唑替尼 60 例；使用 c-ros 原癌基因 1 酪氨酸激酶抑制劑（ROS1- TKIs）克唑替尼31 例（2.16%）；使用多靶點TKI安羅替尼229例（15.95%）。詳見表1。

除3 例使用奧希替尼的患者未行基因檢測、4 例使用阿法替尼的患者基因檢測不存在表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變［僅存在人表皮生長因子受體2（HER2）突變］外，其余使用EGFR-TKIs，ALK-TKIs，ROS1-TKIs 的患者均在用藥前行靶點檢測，并明確存在相關敏感基因突變。另有24 例使用安羅替尼的患者為不存在EGFR、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1 等基因突變，但有檢出其他該院無相應具有NMPA適應證的靶向藥物的突變，包括HER2、Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）、轉導重排基因（RET）、神經母細胞瘤病毒癌基因（NRAS）、磷脂酞肌醇 - 3 激酶催化亞基 α 基因（PIK3CA）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）、間質-上皮細胞轉化因子（MET）及神經營養因子受體酪氨酸激酶（NTRK）等。EGFR - TKIs 存在較多臨床或病理分期為早期的用藥情況，其中吉非替尼Ⅰ期和Ⅱ期使用占31.40%（38/ 121），埃克替尼占8.68%（48/ 553）；克唑替尼存在2例患者Ⅱ期ALK陽性用藥。詳見表1。

表1 1 436例NSCLC患者TKIs使用情況［例（%）］Tab.1 Use of TKIs in 1 436 patients with NSCLC［case（%）］

2.2 靶向藥物用藥合理性評價

該院NSCLC患者TKIs的用法用量均符合藥品說明書的推薦劑量和服用方法，未見超劑量使用情況，部分患者存在的減量使用也符合藥品說明書規定的劑量調整原則，且未見重復給藥現象。不合理用藥主要體現在適應證不適宜、遴選藥品不適宜、抗腫瘤治療聯合用藥不適宜。符合NMPA 藥品說明書適應證用藥的1 330例次（92.62%），其中使用?？颂婺帷W希替尼、阿來替尼、克唑替尼比例均超過90%，吉非替尼、阿法替尼、安羅替尼偏低。詳見表2。

表2 1 436例NSCLC患者TKIs符合藥品說明書適應證用藥、不合理用藥及非抗腫瘤藥物聯合用藥不適宜分布［例次（%）］Tab.2 Distribution of the use according to the indications of drug instructions，irrational use and unsuitable combination of non - antitumor drugs of TKIs used by 1 436 patients with NSCLC［case（%）］

適應證不適宜106 例次（7.38%），不合理用藥情況包括吉非替尼用于Ⅰ期、Ⅱ期術后輔助治療，?？颂婺嵊糜冖衿谛g后輔助治療；阿法替尼用于EGFR 敏感突變陰性，僅存在HER2 突變的患者；奧希替尼使用前未行基因檢測；克唑替尼用于Ⅱ期未手術患者的一線治療；安羅替尼用于未行化學治療（簡稱化療）或僅行1 種系統化療后的患者，或用于有使用禁忌證的患者（如中央型肺鱗癌）。

遴選藥品不適宜6 例次（0.42%），主要為患者在使用吉非替尼或?？颂婺徇^程中出現腫瘤廣泛進展，但仍繼續原靶向治療，未及時調整治療方案。本研究中使用 TKIs 的 NSCLC 患者的 ECOG 評分為 0～2 分，體質狀況均為可耐受靶向治療，且無重度肝、腎功能不全及妊娠期患者或兒童使用TKIs 的情況，部分患者因靶向藥物所致嚴重ADR作停藥或調整劑量處理。

抗腫瘤治療聯合用藥不適宜157 例次（10.93%），不適宜情況包括安羅替尼聯合化療、聯合EGFR-TKIs（如奧希替尼）或ALK-TKIs（如阿來替尼），奧希替尼、?？颂婺崧摵舷到y化療或聯合抗腫瘤血管生成治療藥物（包括貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑素、安羅替尼），吉非替尼聯合含鉑雙藥或貝伐珠單抗用于術后輔助治療或聯合抗腫瘤血管生成治療藥用于Ⅳ期患者的一線治療，克唑替尼聯合培美曲塞用于Ⅳ期ALK 融合陽性患者的一線治療。

2.3 非抗腫瘤藥物聯合用藥不適宜

NSCLC 患者的靶向治療過程中，受肺部感染、血栓、胃部不適等疾病影響，常需合并使用與部分靶向藥物具有潛在不良藥物相互作用的其他藥物，如伏立康唑、華法林、質子泵抑制劑（PPI）等。由于藥物相互作用的復雜性，很多相互作用都是潛在的，并非明確的配伍禁忌，臨床實際用藥中，患者不可避免地存在這種可能有潛在不良相互作用的合并用藥，但合并用藥后不一定會發生ADR。故本研究中僅將此作為觀察指標，不納入不合理用藥。105 例次（7.31%）合并使用與靶向藥物存在潛在不良相互作用的非抗腫瘤藥物。詳見表2。

2.4 腫瘤?？婆c非腫瘤?？瓢邢蛩幬锸褂们闆r

腫瘤?？婆c非腫瘤專科患者分別為1 197 例（83.36%）和239 例（16.64%），NSCLC 小分子靶向藥物在非腫瘤?？频氖褂煤侠砺蕿?4.06%（177/ 239）。詳見表3。

表3 腫瘤?？婆c非腫瘤?？苹颊甙邢蛩幬锊缓侠碛盟幥闆r分布［例（%）］Tab.3 Distribution of irrational use of targeted drugs in patients in the tumor specialty and non-tumor specialty［case（%）］

3 討論

3.1 不合理用藥情況

3.1.1 適應證不適宜

EGFR-TKIs使用前應明確患者存在EGFR敏感突變，而在點評中發現存在少數未行靶點檢測或EGFR 敏感突變陰性的用藥情況。《指導原則》指出，對于NSCLC相關的 EGFR - TKIs，ALK - TKIs，ROS1 - TKIs 等有明確靶點的藥物，須在靶點檢測后方可使用。

EGFR - TKIs 輔助靶向治療尚處于探索階段?！禢CCN指南》對于NSCLC術后輔助靶向治療僅推薦ⅠB-ⅢA期手術完全切除（R0 切除），具有EGFR 敏感突變，且既往接受過系統化療或不適合含鉑基礎化療時，可使用奧希替尼輔助靶向治療；但未推薦奧希替尼輔助靶向治療用于ⅠA 期術后患者，也未推薦其他EGFR-TKIs用于術后輔助靶向治療。而《CSCO 指南》對于Ⅰ期患者未推薦用于輔助靶向治療，但推薦適宜手術的Ⅱ期及可手術ⅢA - ⅢB 期，行根治性手術后并EGFR 敏感突變陽性患者，術后予奧希替尼（輔助化療后）或?？颂婺彷o助靶向治療（Ⅰ級推薦）；另外，將術后吉非替尼或厄洛替尼輔助靶向治療作為Ⅱ級推薦，用于可手術ⅢA-ⅢB 期，行根治性手術后并EGFR 敏感突變陽性患者。雖然《NCCN 指南》《CSCO 指南》對術后輔助靶向治療的推薦意見存在差異，但吉非替尼用于Ⅰ期、Ⅱ期和?？颂婺嵊糜冖衿诨颊咝g后輔助靶向治療國內外指南均未明確，為不合理用藥。

HER2 突變作為少見突變，其靶向治療藥物仍較少?！禢CCN 指南》僅推薦恩美曲妥珠單抗及Fam -trastuzumab deruxtecan - nxki 用于 HER2 突變 的 轉移性NSCLC 患者的治療。而《CSCO 指南》對于HER2 突變的Ⅳ期NSCLC 一線治療未行靶向治療推薦，僅將吡咯替尼作為此類患者的后線治療推薦（Ⅲ級推薦）。阿法替尼通過與EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），HER4（ErbB4）的激酶區域共價結合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，導致ErbB 信號下調而發揮藥理作用，且可抑制HER2 過表達細胞系的體外增殖［4-6］。臨床前研究顯示，阿法替尼可能對HER2 突變或過表達有效；但現有阿法替尼用于HER2 突變NSCLC 的臨床研究及病例報道顯示，阿法替尼用于HER2 突變患者時，緩解率較低且療效較差，不足以支持阿法替尼用于HER2突變患者的治療［7-10］。本研究中納入患者阿法替尼使用量相對較少，但存在較大比例用于EGFR 敏感突變陰性、僅存在HER2突變病例的現象。

克唑替尼和阿來替尼均適用于ALK 陽性的局部晚期或轉移性NSCLC 患者。研究發現，存在早期（Ⅱ期）未行手術切除、ALK 陽性病例行克唑替尼靶向治療的現象?！禢CCN指南》《CSCO指南》均未推薦ALK-TKI用于Ⅱ期患者的靶向治療。

安羅替尼適用于既往至少接受過2 種系統化療后出現進展或復發的局部晚期或轉移性NSCLC 的治療。《CSCO 指南》推薦，安羅替尼用于2 個化療方案失敗后的三線治療。本研究中發現，存在較多將后線推薦用藥安羅替尼提前使用的不合理用藥現象，主要為將安羅替尼用于驅動基因陽性、靶向治療失敗后或驅動基因陰性，未行化療或僅行1 種系統化療的患者。安羅替尼為多靶點TKI，可抑制血管內皮細胞生長因子受體1（VEGFR1）、VEGFR2、VEGFR3，肥大 /干細胞生長因子受體（c - Kit），血小板衍生生長因子受體β（PDGFRβ）等的激酶活性［11］；而拮抗VEGF 引起的血管內皮細胞完整性受損及凝血功能障礙均可致出血［12］。HAN 等［13］研究顯示，安羅替尼主要出血事件為咯血，且存在咯血致死事件，故禁用于中央型肺鱗癌及其他有大咯血風險的患者。本研究中發現，仍存在極少數將安羅替尼用于中央型肺鱗癌的病例。

抗腫瘤靶向治療與患者的生存獲益息息相關，且靶向藥物普遍價格較高；無指征超藥品說明書適應證用藥不僅影響患者的生存獲益，也會帶來較大的經濟負擔。故臨床藥師進行審方及點評時應首先關注患者是否具有使用某種靶向藥物的指征。

3.1.2 遴選藥品不適宜

接受第 1，2 代 EGFR - TKIs 治療的 NSCLC 患者，50%～60%繼發T790M 耐藥突變［14-15］，而奧希替尼適用于T790M突變陽性的患者。《NCCN指南》《CSCO指南》對于第1，2 代EGFR - TKIs 靶向治療出現廣泛進展的NSCLC 患者，若再活檢存在EGFR T790M 突變，則推薦行奧希替尼靶向治療，而不應繼續使用原靶向藥物；如無法行奧希替尼治療，應更換為含鉑兩藥系統化療。本研究中發現，存在使用吉非替尼或?？颂婺岢霈F疾病廣泛進展，再活檢T790M 突變陽性的患者，繼續原藥治療，而未更換治療方案的不合理用藥情況?；颊咴谑褂玫?，2 代EGFR - TKIs 出現廣泛進展后繼續原靶向治療，不僅會降低獲益，還可能帶來更多ADR。惡性腫瘤的治療是持續的，故需臨床藥師關注治療過程，當患者出現疾病變化時應及時協助臨床醫師為患者制訂更規范、適宜的治療方案。

3.1.3 抗腫瘤治療聯合用藥不適宜

NSCLC 患者TKIs治療面臨的耐藥問題亟待研究和解決。為延緩TKIs耐藥的出現，目前常采用聯合治療策略，包括TKIs 聯合化療、抗血管生成治療及免疫治療等。現有循證醫學證據支持的聯合治療并未包括全部的TKIs及抗血管生成治療藥物，而局限于其中幾個。因此，在非后線治療特別是輔助治療及一線治療時，對于尚無高質量臨床研究證據支持及指南推薦的聯合用藥，不可隨意嘗試。無循證證據支持的聯合用藥，不僅會增加患者的治療費用，而且會提高ADR 的發生率及發生強度。

本研究中發現，Ⅲ期NSCLC 術后輔助治療患者存在給予吉非替尼聯合化療或貝伐珠單抗的情況。對于行根治性手術的ⅢA - ⅢB 期患者，術后病理檢測為EGFR 敏感突變，《NCCN 指南》《CSCO 指南》均不推薦行輔助靶向治療聯合化療或抗腫瘤血管生成治療藥物；其中，《CSCO 指南》的推薦包括術后奧希替尼（輔助化療后）或?？颂婺彷o助治療（1A 類，Ⅰ級推薦），術后吉非替尼或厄洛替尼輔助治療（1B類，Ⅱ級推薦）。降低根治性手術后的復發風險是提高患者治愈率的重要因素，在選擇輔助治療方式時，不可盲目選擇尚無高質量臨床研究證據支持的聯合治療方案。

國內外指南對EGFR - TKIs 聯合化療的推薦差異較大?！禖SCO 指南》將吉非替尼或厄洛替尼聯合化療一般健康狀態（PS）為0～1作為Ⅱ級推薦，用于Ⅳ期EGFR敏感突變NSCLC 患者的一線治療。在CALGB 30406 研究中，厄洛替尼聯合卡鉑和紫杉醇組與單藥厄洛替尼組的中位無進展生存期（PFS）分別為6.6個月和5.0個月（P= 0.198 8），且聯合治療組ADR 發生率和嚴重程度均更高，并未顯示TKI 聯合化療較單藥TKI 更具優勢［16］。故《NCCN 指南》并不推薦EGFR - TKI 聯合化療用于Ⅳ期EGFR 敏感突變的NSCLC 患者。結合國內外指南，判定埃克替尼或奧希替尼聯合化療用于Ⅳ期EGFR敏感突變陽性NSCLC 一線治療為無高級別循證醫學證據支持的聯合用藥不適宜。

而對于ALK-TKIs 聯合化療用于Ⅳ期ALK 融合突變NSCLC 一線治療，《NCCN 指南》《CSCO 指南》均未作推薦，但仍存在極少數此類不合理聯合用藥情況。

抗血管生成藥物包括VEGF/血管內皮生長因子受體（VEFGR）的大分子單克隆抗體（如貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗）、小分子TKI（如安羅替尼、阿帕替尼）及抑制形成血管的內皮細胞遷移的重組人血管內皮抑制素等。研究顯示，EGFR 與VEGFR 可通過共同的下游信號通路發揮作用［17］，雙重阻斷 EGFR 與 VEGFR 可能具有協同抑制腫瘤細胞生長的作用［18］。關于EGFR - TKIs 聯合抗血管生成治療，《NCCN 指南》《CSCO 指南》的推薦僅為厄洛替尼聯合貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗（僅《NCCN 指南》）用于Ⅳ期EGFR 敏感突變的非鱗NSCLC一線治療；而對于其他EGFR-TKIs（如吉非替尼、?？颂婺?、奧希替尼）、其他抗腫瘤血管生成藥物（如重組人血管內皮抑制素、安羅替尼），由于臨床研究證據不足，均未作推薦。

多項臨床研究結果顯示，相較于厄洛替尼單藥治療，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療改善PFS 的效果更佳，但客觀緩解率（ORR）無顯著差異，且嚴重不良事件的發生率顯著提高［19-20］。美國的一項Ⅱ期臨床研究顯示，厄洛替尼聯合貝伐珠單抗相比厄洛替尼單藥并未顯示出生存優勢，PFS 及總生存期（OS）均無顯著差異，ORR 差異不大［21］。關于奧希替尼聯合貝伐珠單抗用于T790M 突變陽性的NSCLC 的Ⅱ期臨床研究也未顯示出聯合治療相較于奧希替尼單藥的優勢［22-23］。故聯合治療，特別是尚無指南推薦或高級別臨床研究證據支持的聯合治療需要進一步的研究證實，且聯合治療的毒性相比單藥治療更明顯。

3.2 合并使用具有潛在不良相互作用的非抗腫瘤藥物

靶向藥物與抑酸藥物合用的現象普遍，主要為PPI。TKIs 的理化性質為弱堿性，抑酸劑會使胃內的pH升高，影響藥物在胃內的溶解，使藥物的生物利用度發生變化，最終導致TKIs 的療效變化，也可能增加ADR。一項回顧性研究顯示，抑酸藥與舒尼替尼同時服用，可明顯縮短患者的PFS［24］。厄洛替尼與PPI 的相互作用已被MICROMEDEX 藥物信息數據庫定義為嚴重級別，合用時須權衡利弊。吉非替尼藥品說明書提示，與升高胃pH值的藥物合用，可能降低療效。但奧希替尼與阿來替尼藥品說明書均明確指出，可與改變胃內pH 值的藥物合用，無限制。而埃克替尼、阿法替尼、克唑替尼、安羅替尼藥品說明書無相關說明。本研究中發現，吉非替尼與抑酸藥合用較普遍。?？颂婺崾荂YP2C9 和CYP3A4的強效抑制劑，安羅替尼對CYP2C9和CYP2C19具有中等強度抑制作用。華法林的代謝清除主要經CYP2C9，?？颂婺峒鞍擦_替尼均可能導致華法林代謝清除減少，使國際標準化比值（INR）升高及出血風險增加。本研究中，存在華法林與?？颂婺峄虬擦_替尼合用的情況，但未觀察到患者INR 異常升高或出血的情況。伏立康唑是CYP3A4強效抑制劑，與吉非替尼、塞瑞替尼、克唑替尼合用會導致TKIs 的暴露量增加，而使ADR 增加，應盡量避免合用［25］。本研究中存在1 例合并使用伏立康唑和克唑替尼的患者，但并未發生嚴重ADR，這可能與伏立康唑用藥療程較短有關。奧希替尼和伏立康唑均可能使QT 間期延長，合并用藥時，若發生尖端扭轉型室速，具有致命風險。故使用奧希替尼的患者應盡量避免與伏立康唑合用。靶向治療常存在合并用藥，而靶向藥物普遍上市時間較短，藥物相互作用復雜，臨床醫師對藥物相互作用的研究關注較少，藥師可發揮藥學專業知識優勢，加強關注并及時干預，避免和減少潛在不良藥物相互作用的發生。

3.3 腫瘤?？婆c非腫瘤?？撇缓侠碛盟幏治?/h3>

本研究結果顯示，NSCLC 小分子靶向藥物在非腫瘤?？频氖褂煤侠砺蕿?4.06%（177/ 239），低于腫瘤?？频?2.71%（990/ 1 197），這可能與非腫瘤?？漆t師對抗腫瘤藥物使用的循證醫學證據掌握不佳有關?！豆芾磙k法（試行）》規定，抗腫瘤藥物臨床應用應實行分級管理，上市時間短、用藥經驗少的新型抗腫瘤藥物及價格昂貴、經濟負擔沉重的抗腫瘤藥物應作為限制使用級管理；且醫療機構應根據醫師的專業、職稱、培訓及考核情況、技術水平、醫療質量等確定其處方權限。抗腫瘤藥物不同于其他治療藥物，具有其特殊性，故醫療機構應加強非腫瘤?？漆t師的抗腫瘤治療管理。

3.4 促進合理用藥的措施

該院圍繞抗腫瘤靶向藥物存在的不合理用藥問題，采取了系列措施，以促進臨床合理使用，減少無循證醫學證據支持的不合理用藥現象的發生。1）與相關臨床醫師溝通，了解醫師對存在不合理用藥問題的看法及觀點，并對部分問題較多的科室進行行政干預。2）及時制訂醫院的抗腫瘤藥物分級管理目錄，并進行相關培訓，對需要抗腫瘤藥物處方權限的醫師進行考核，對考核合格的醫師根據職稱授予相應處方權，并運用信息系統進行醫囑醫師的權限劃分和管理。3）應用合理用藥監測系統對抗腫瘤藥物進行管控，靶向藥物開具醫囑前均須藥師審批，審批通過方可開具，杜絕無指征及無高級別循證醫學證據支持的用藥行為，拓寬了臨床藥師在該院抗腫瘤治療藥物干預的范圍，不局限于所在臨床科室。