利奈唑胺致視神經炎的文獻分析

武丹威，李錦，李靜，劉靜雅，滕麗娟，甄健存

(1.北京積水潭醫院藥學部，北京 100035；2.河北省張家口市第一醫院藥劑科，張家口 075000；3.山東省濰坊市人民醫院靜脈藥物調配處，濰坊 261041)

1 資料與方法

1.1資料 以“利奈唑胺”合并 “視神經炎”“視物模糊”等為中文關鍵詞；“linezolid”合并“optic nerve diseases” “optic neuropathy”為英文關鍵詞，以自由詞聯合主題詞方式，檢索PubMed、Elsevier Science Direct、Embase、Springer-link、Wiley Online Library、Scopus、中國知網(CNKI)、萬方數據庫，檢索時間為建庫至2021年12月31日，檢索原始文獻中應用利奈唑胺出現視神經炎的個案報道及研究性文獻。

1.2納入及排除標準 納入標準：(1)文獻中明確診斷患視神經炎的患者，特發性視神經炎診斷標準：①急性視力下降，伴或不伴眼痛及視乳頭水腫；②視神經損害相關性視野異常；③存在相對性傳入性瞳孔功能障礙，VEP異常2項中至少1項；④排除其他視神經及其他眼科疾病及器質性視力下降。(2)視神經炎均發生于應用利奈唑胺后且根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》評估量表評估為可能以上。(3)病例資料完整，缺項<5項。排除標準：文獻綜述中提到病例、非中文或非英文語種文獻、重復報道的病例，無法明確視神經炎與利奈唑胺相關性。

1.3方法 逐篇查閱應用利奈唑胺致視神經炎的文獻。共檢索有效文獻26篇，納入患者36例，對符合入選標準的病例，提取相關信息：患者一般資料；利奈唑胺用藥原因、劑量；視神經炎出現時間，利奈唑胺累計劑量及視力情況；臨床處理及患者視力恢復情況。

1.4統計學方法 對納入研究的結局指標采用描述性分析的方法，應用Microsoft Excel 2016對納入病例的指標進行匯總和分析。

2 結果

2.1患者一般資料 利奈唑胺致視神經炎36例，其中男16例，女19例，未提及性別1例；年齡6～81歲，平均47.05歲；因結核用藥15例，肺炎(不包括肺結核)用藥4例，血流感染2例，腹腔感染1例，骨與關節感染10例，術后切口及皮膚軟組織感染3例，未提及感染部位1例。合并用藥情況見表1。

表1 患者一般資料

續表1 患者一般資料

2.2利奈唑胺用法用量 利奈唑胺用于結核治療，1例劑量為1.6 g·d-1[26]，6例1.2 g·d-1，5例0.6 g·d-1，1例兒童用藥劑量為340 mg·d-1，2例用藥期間有劑量調整，4例劑量未知。用于其他細菌感染，10例劑量600 mg·d-1，2例1200 mg·d-1，5例劑量未知，具體見表2。

2.3利奈唑胺出現視神經炎時間，累計劑量及臨床表現 35例列出視神經炎發生時間，為 10～1125 d，中位數為210 d，其中僅5例用藥療程≤28 d，其余患者療程均>28 d。患者療程>28 d的疾病包括結核14例，骨與關節感染9例，肺炎(不包括肺結核)用藥2例，血流感染1例，腹腔感染1例，術后切口及皮膚軟組織感染3例。

在15例結核患者中，視神經炎發生時間10～600 d，平均220 d，中位數為210 d。在10例骨與關節感染患者中，視神經炎發生時間150～1125 d，平均393 d，中位數為300 d。

26例列出利奈唑胺的累計劑量為16.8～894 g，中位數為162 g。臨床表現為不同程度的視力下降，具體見表2。

2.4臨床處理及轉歸 36例均停用利奈唑胺，5例停藥時使用糖皮質激素治療。31例提及視力恢復時間，為7 d～9個月，中位時間3個月。1例失明(例19)，1例未改善(例12)，此2例患者根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》屬于嚴重不良反應。具體見表2。

表2 利奈唑胺致視神經炎患者情況

續表2 利奈唑胺致視神經炎患者情況

3 討論

3.1利奈唑胺致視神經炎的機制 利奈唑胺的抗菌機制是通過與50 s亞基上核糖體RNA 的23 s位點結合，阻止形成70 s始動復合物，從而抑制細菌蛋白質的合成，發揮抑菌作用。哺乳動物雖然缺少50 s亞基，但哺乳動物細胞線粒體16 s RNA與細菌核糖體RNA 的23s高度同源，利奈唑胺從而在一定程度上可抑制線粒體蛋白質合成，而視神經對線粒體功能具有很強依賴性，使視神經容易受線粒體損傷的影響。同時，利奈唑胺對中樞神經系統和眼有很強滲透性，因此利奈唑胺可能通過線粒體損傷導致眼睛或眼部視神經和周圍神經病變[22]。

3.2利奈唑胺致視神經炎的因素 根據利奈唑胺說明書，最長推薦療程為28 d，而超過28 d可能會出現視神經病變和周圍神經病變。在本研究可以看出33例用藥療程超過28 d，占比91.67%。在多篇文獻中均報道利奈唑胺引起視神經病變病例中，大多數報道也是使用利奈唑胺超過28 d后出現視神經病變。同時也需要關注聯合用藥，由于利奈唑胺廣泛用于多藥耐藥的結核治療中，而在抗結核的治療方案中，常聯用乙胺丁醇，而乙胺丁醇可導致視神經炎，因此，對于聯合用藥患者，應更加關注視神經炎的發生。在用藥劑量方面，除1例患者用藥為1.6 g·d-1，其他患者均未超過說明書推薦劑量，但在一項針對利奈唑胺引起周圍神經炎的研究中，發現利奈唑胺日劑量>600 mg時，周圍神經炎發生率為57.1%；利奈唑胺日劑量≤600 mg時，周圍神經炎的發生率為40%[21]。說明利奈唑胺與周圍神經炎發生可能存在劑量依賴效應，因此對于利奈唑胺使用應關注其劑量，建議一般不超過說明書推薦最大劑量。

3.3利奈唑胺致視神經炎的防治措施 本研究中除2例患者外，其他患者在停用利奈唑胺后，其視力有所恢復，在一定程度上說明利奈唑胺所致視神經毒性是可逆的。因此，患者一旦出現視物模糊等眼部癥狀，應立即停藥，在停藥后需密切監測患者視力情況，必要時行眼科檢查，視力恢復一般需要3個月時間。在本研究中有5例在出現視神經癥狀后使用糖皮質激素，其中1例明確提及應用糖皮質激素未有好轉，其他研究中也得到類似的結論，患者可能對糖皮質激素缺乏反應[22]。

在預防利奈唑胺致視神經炎方面，用藥之前臨床應評估患者用藥療程，如果預計超過說明書推薦最長療程28 d，如結核、復發骨與關節感染等，臨床應建議患者用藥期間常規做眼科檢查，同時定期詢問患者是否有視力改變、色覺障礙等不適。對患者全面監護，以減少利奈唑胺所致視神經病變的發生，保證患者用藥安全[16]。