參麥地黃湯聯合坎地沙坦酯治療早期糖尿病腎病療效及對患者血清轉化生長因子-β1、單核細胞趨化蛋白-1的影響

朱德禮，張 宇，張元麗，林子程

(三亞市中醫院腎病科，海南 三亞 572022)

糖尿病腎病是一種常見的糖尿病并發癥，主要病理表現為微血管病變，可引發終末期腎病，因此早期干預治療意義重大[1]。坎地沙坦酯是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，不僅可減少糖尿病腎病尿蛋白，而且可降低患者血壓，保護腎臟功能[2-3]。然而相關研究指出，長期使用坎地沙坦酯可引起胃腸道反應等不良反應，且對五心煩熱、乏力等癥狀改善效果有限[4]。

中醫研究表明，糖尿病腎病主要病機為燥熱、陰虛，陰虛日久能夠造成氣分受累，臨床多表現為氣陰兩虛證，應以益氣扶正、滋補腎陰為治則[5]。參麥地黃湯由山藥、麥冬、丹皮等多種中藥組成，具有益氣扶正、滋補腎陰之功[6]。有研究[7]表明，轉化生長因子-β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)參與糖尿病腎病的發生與發展。另有研究表明，單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)在糖尿病腎病中發揮著重要角色[8]。國內雖有研究表明參麥地黃湯治療糖尿病腎病效果確切，但其聯合坎地沙坦酯是否可提高臨床療效，改善血清TGF-β1、MCP-1水平目前尚無明確定論。鑒于此，本研究特取醫院收治的86例早期糖尿病腎病患者進行臨床觀察，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年5月至2022年3月醫院收治的86例早期糖尿病腎病患者，以隨機數字表法將其分為觀察組及對照組，各43例。對照組男25例，女18例；年齡45～82歲，平均(65.37±5.41)歲；糖尿病病程9～18年，平均(13.76±0.75)年；糖尿病腎病病程5～13個月，平均(9.34±0.29)個月。觀察組男28例，女15例；年齡46～84歲，平均(64.82±5.59)歲；糖尿病病程9～19年，平均(14.02±0.92)年；糖尿病腎病病程5～14個月，平均(9.72±0.33)個月。兩組一般資料具有可比性(P>0.05)。該研究已通過院內醫學倫理委員會審批。

病例納入標準：①西醫診斷為糖尿病腎病[9]。②中醫診斷為氣陰兩虛證[10]。次癥：胃納減退；自汗盜汗。主癥：五心煩熱；腰膝酸軟；倦怠乏力。脈細弱無力或脈細數、苔少，舌微紅或紅。參照舌脈，次癥具備1項，主癥具備2項，即可辨證。③年齡≥18歲。④均簽署知情同意書。排除標準：①伴有高血壓腎病等其他腎臟疾病者；②處于妊娠期或哺乳期；③反復消化道潰瘍者；④心腦血管疾病者；⑤對本研究藥物過敏者；⑥凝血功能障礙者；⑦惡性腫瘤者。

1.2 治療方法 兩組入院后均接受降壓、限制鈉攝入、調脂、糖尿病飲食等基礎治療。

1.2.1 對照組：接受坎地沙坦酯治療。患者口服坎地沙坦酯分散片(國藥準字H20060174)，4 mg/次，1次/d，持續治療8周。

1.2.2 觀察組：在對照組的基礎上接受參麥地黃湯加減治療。基礎方劑：大黃、人參各9 g，山藥30 g，麥冬、熟地黃各20 g，丹皮、紅花各10 g，白茅根、山茱萸、五味子各15 g，炙甘草3 g，陳皮6 g。辨證加減：針對口干明顯者，另加玉竹10 g；針對大便溏薄、食欲減退者，另加茯苓10 g、炒白術20 g。上述藥物加水煎煮，取汁400 ml，1劑/d，2次/d，每次200 ml。4周為1個療程，治療兩個療程。

1.3 觀察指標 ①中醫癥候積分：分別于治療前后評估上述主癥、次癥。次癥：重度(3分)、中度(2分)、輕度(1分)、無(0分)；主癥：重度(6分)、中度(4分)、輕度(2分)、無(0分)，總分值24分，分值越低代表癥狀越輕[10]。②腎功能：治療前后分別采集患者靜脈血4～5 ml，通過AU640全自動生化分析儀(日本奧林巴斯)測定血肌酐(Scr)、尿蛋白排泄率(UAER)及血尿素氮(BUN)水平。③腎間質纖維化指標：分別于治療前后抽取患者靜脈血5 ml，離心15 min(半徑=13 cm，轉速=3500 r/min)，取上清液待檢，通過酶聯免疫吸附法測定血管內皮生長因子(VEGF)與TGF-β1水平，試劑盒均購自上海名勁生物科技有限公司。④免疫炎癥指標：治療前后分別取上述血清，試劑盒廠家為上海酶聯生物科技有限公司，通過酶聯免疫吸附法測定細胞間黏附分子-1(ICAM-1)與MCP-1水平。⑤安全性比較。

1.4 療效標準 顯效：糖化血紅蛋白恢復正常或下降1/3以上，臨床癥狀消除，腎功能指標正常，24 h尿蛋白定量、UAER下降1/2以上或恢復正常；有效：腎功能指標正常，24 h尿蛋白定量、UAER、糖化血紅蛋白有所下降，但下降≤1/2，臨床癥狀有所好轉；無效：臨床癥狀未改變甚至加重，24 h尿蛋白定量、UAER、糖化血紅蛋白無變化甚至增加。有效與顯效占比之和為總有效率[11]。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0統計學軟件進行分析。計數資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后中醫癥候積分比較 見表1。兩組治療后的中醫癥候積分均低于對照組(P<0.05)，且觀察組比對照組低(P<0.05)。

表1 兩組治療前后中醫癥候積分比較(分)

2.2 兩組治療前后腎功能比較 見表2。兩組治療后的BUN、Scr及UAER水平均比治療前低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后腎功能比較

2.3 兩組治療前后腎間質纖維化指標比較 見表3。治療后兩組VEGF、TGF-β1水平均降低(P<0.05)，且觀察組更低(P<0.05)。

表3 兩組治療前后腎間質纖維化指標比較

2.4 兩組治療前后免疫炎癥指標比較 見表4。治療后兩組ICAM-1、MCP-1水平均降低(P<0.05)，且觀察組更低(P<0.05)。

表4 兩組治療前后免疫炎癥指標比較

2.5 兩組安全性比較 見表5。兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表5 兩組安全性比較[例(%)]

2.6 兩組臨床療效比較 見表6。觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

表6 兩組臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

目前，糖尿病腎病的發病機制尚無明確定論，研究指出，機體長時間處于高血糖水平，引起糖基化終末產物在腎小球處過量堆積與該病的發生密切相關[12]。目前中西醫結合治療糖尿病腎病的研究報道較多，且療效可靠，然而中醫對糖尿病腎病的辨證分型較多，不同證型的用藥方案存在一定差異[13-14]。糖尿病腎病歸屬于“消渴”等范疇，病機以燥熱為標，陰虛為本，消渴病遷延難愈，病久傷腎，腎陰虧虛，累及氣分，失于固攝，引起水谷精微下注，多表現為氣陰兩虛證，兼瘀、濁、濕等病理要素，其主要治法為益氣扶正、滋補腎陰[15]。

參麥地黃湯由熟地黃、人參等多種中藥構成。熟地黃、人參共為君藥，熟地黃可填精補血、滋補腎陰，人參可補益脾腎與元氣。山茱萸、麥冬、山藥均為臣藥，其中山茱萸具有固精、滋補肝腎之功；麥冬具有滋補腎陰、養陰清熱之功；山藥可補益脾腎。該病日久能夠傷及血分，津液虧虛引起血液黏滯，氣虛引起血行不暢，大黃具有通腑泄熱之功；紅花具有活血化瘀之功；陳皮可燥濕健脾；丹皮具有涼血散瘀之功；白茅根利尿、清熱化濕，上述藥物均為佐藥。甘草為使藥，能夠調和藥性。諸藥合用，可滋補腎陰、益氣扶正。本研究中，觀察組治療后總有效率明顯比對照組高，觀察組中醫癥候積分明顯比對照組低，提示早期糖尿病腎病采用參麥地黃湯加減聯合坎地沙坦酯治療療效顯著。

UAER、Scr、BUN均常用于評估糖尿病腎病患者早期腎損傷程度，具有良好的靈敏度與特異度[16]。本研究結果顯示，治療后，觀察組UAER、Scr、BUN水平明顯比對照組低，提示參麥地黃湯加減聯合坎地沙坦酯可改善早期糖尿病腎病患者的腎功能。動物研究表明，山藥多糖能夠改善糖尿病腎病模型小鼠的腎功能[17]。現代藥理學研究表明，熟地黃可滋補肝腎，可改善患者腎功能[18]。國內有研究表明，參麥地黃湯聯合達格列凈能夠改善氣陰虧虛型患者血糖水平，改善患者的腎臟功能[19]。在生理狀態下，VEGF能夠維持腎小球功能，在病理條件下，其可誘導增加血管通透性，誘導細胞外基質合成，有助于蛋白濾過，并參與糖尿病腎病的發生與發展[20]。TGF-β1在骨、腎、胎盤組織中廣泛存在，能夠調控細胞的增殖、凋亡及分化，糖尿病腎病患者體內高血糖狀態能夠加速腎臟細胞分泌TGF-β1，從而造成腎間質中細胞外基質降解異常。ICAM-1水平增加造成的血管內皮損傷為糖尿病腎病發生的重要因素[21]。MCP-1可誘導巨噬細胞、單核細胞等炎癥細胞浸潤腎小球，造成腎小球與腎小管中大量蓄積細胞外基質，造成腎小球硬化，此外，其可誘導超氧陰離子與溶酶體的釋放，有助于產生TGF-β1與膠原，直接引起糖尿病腎病進展與腎臟損傷[22]。本研究結果顯示，治療后，觀察組ICAM-1、MCP-1、ICAM-1、MCP-1水平明顯低于對照組，提示參麥地黃湯加減聯合坎地沙坦酯可改善早期糖尿病腎病微炎癥狀態，降低血清TGF-β1、MCP-1水平，這可能是觀察組療效更佳的關鍵機制所在。本研究中，兩組不良反應發生率對比差異無統計學意義，表明坎地沙坦酯聯合參麥地黃湯加減治療早期糖尿病腎病安全性良好。

綜上所述，坎地沙坦酯聯合參麥地黃湯加減可改善早期糖尿病腎病微炎癥狀態、臨床癥狀以及腎功能，療效確切，降低血清TGF-β1、MCP-1水平，且較安全。