黃體生成素基礎值聯合子宮體積對不同Tanner分期女童中樞性性早熟早期診斷價值的研究

王偉 曹妞妞 肖雅 王燕 王一凡 孫俊

（鄭州大學第三附屬醫院/河南省婦幼保健院兒科，河南鄭州 450052）

中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）是兒科常見的內分泌疾病。研究表明，CPP除了導致成年身材矮小及社會心理問題，還可能與乳腺癌及代謝綜合征相關［1-2］，因此，對CPP早期診斷及干預至關重要。目前，CPP診斷的主要參考指標是促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH） 激發試驗［3］，但其需多次采血、耗時長、費用昂貴且依從性差。因此，尋找更簡便的方法成為當今兒科內分泌領域的研究熱點。目前認為黃體生成素（luteinizing hormone，LH）基礎值是CPP的顯著預測因子，對早期CPP診斷有一定的參考意義［4-6］。但因其呈脈沖式分泌，且受到青春期發育水平及體重指數（body mass index，BMI） 等多種因素的影響［7-9］，目前尚缺乏統一標準。研究表明子宮作為性激素作用的靶器官，其大小受激素水平的變化而改變，因此，子宮體積的大小可作為CPP早期診斷的重要指標［6，10］。但目前國內外尚未見LH基礎值聯合子宮體積對不同發育階段CPP診斷價值的報道，故本研究旨在分析不同Tanner分期女童LH基礎值聯合子宮體積對CPP的診斷價值，以期為臨床診斷提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年1月—2022年9月在鄭州大學第三附屬醫院兒童內分泌診療中心就診的8歲前出現乳房發育且行GnRH激發試驗的女童，最終共656例女童納入研究，其中，Tanner B2期413例，中位年齡為7.3（6.7，7.9）歲，中位BMI為16.2（14.9，17.6） kg/m2；B3期243例，中位年齡為 8.7 （8.0，9.1）歲，中位BMI為17.1（15.6，19.3）kg/m2。

納入標準：（1）8歲前出現乳房發育；（2）根據Tanner分期標準［11］，就診時乳房發育為B2期或B3期，未出現月經初潮；（3）已完成GnRH激發試驗。

排除標準：（1）外周性性早熟及器質性病變引起的繼發性性早熟；（2）乳房發育為Tanner B4、B5期；（3）合并肝、腎、甲狀腺、腎上腺功能不全或其他系統慢性疾病者；（4）就診前使用可能影響下丘腦-垂體-性腺軸藥物者；（5）資料不完整者。

本研究通過鄭州大學第三附屬醫院醫學倫理委員會批準（2022-099-01），并豁免知情同意。

1.2 臨床資料

入組女童均由兒科內分泌醫生評價乳房Tanner分期，測量身高、體重，并計算BMI，BMI標準差積分（standard deviation scores，SDS）根據2009年中國兒童體格發育指標［12］計算，BMI SDS=[(BMI/M)L-1]/(L×S)，其中，L為偏度，M為中位數，S為變異系數。

乳房Tanner分期標準［11］：B1期為幼兒型；B2期為乳房開始出現硬結，乳頭及乳暈稍增大；B3期為乳房和乳暈更增大，側面呈半圓形；B4期為乳暈、乳頭增大，側面觀突起于乳房半圓上；B5期為成人型。

1.3 實驗室及輔助檢查

GnRH激發試驗均于上午8—9時開始進行。戈那瑞林（2.5 μg/kg，最大100 μg）（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字H10960063），分別于注射前及注射后30、60、90 min采血2 mL，經3 500 r/min離心10 min后留取血清，采用羅氏公司生產的電化學發光分析儀及其配套的試劑盒通過電化學發光法檢測LH、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH），將LH峰值≥5.0 IU/L且LH峰值/FSH峰值≥0.6納入激發試驗陽性組（簡稱陽性組），反之，將LH峰值<5.0 IU/L和/或LH峰值/FSH峰值<0.6納入激發試驗陰性組（簡稱陰性組）［3］。骨齡通過拍攝左手正位X線片（包括腕骨及橈尺骨下端），由同一內分泌醫生根據Greulich-Pyle圖譜法進行評估；使用RS85 Prestige彩色多普勒超聲診斷儀經腹多角度探查并測量子宮長徑、橫徑、前后徑，并計算子宮體積［長徑（mm）×橫徑（mm）×前后徑（mm）×0.5233］［13］；完善垂體磁共振成像檢查排除顱內占位性病變。

1.4 統計學分析

采用SPSS 26.0軟件對數據進行統計分析。激素的測定濃度低于檢測限值被賦予最低的數值［14］。正態性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，符合正態分布的數據以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態分布的數據以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，相關性分析采用Spearman秩相關分析。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，分別計算B2期和B3期女童LH基礎值、FSH基礎值、LH基礎值/FSH基礎值、LH基礎值聯合子宮體積對CPP的診斷價值。曲線下面積（area under the curve，AUC）比較采用Stata 17.0軟件的Z檢驗。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料分析

本研究共納入656例女童，B2期413例（63.0%），陽性組145例，陰性組268例；B3期243例（37.0%），陽性組177例，陰性組66例。

Tanner B2期女童陽性組的年齡、骨齡、身高、體重、LH基礎值、FSH基礎值、LH基礎值/FSH基礎值、LH峰值、LH峰值/FSH峰值、子宮長徑、子宮橫徑、子宮前后徑、子宮體積均大于陰性組，FSH峰值低于陰性組，差異均有統計學意義（P<0.05）；陽性組與陰性組女童BMI及BMI SDS比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 Tanner B2期女童陰性組與陽性組的臨床特征與激素水平比較

Tanner B3期女童陽性組年齡、骨齡、身高、LH基礎值、FSH基礎值、LH基礎值/FSH基礎值、LH峰值、LH峰值/FSH峰值、子宮長徑、子宮橫徑、子宮前后徑、子宮體積均大于陰性組，差異均有統計學意義（P<0.05）。陽性組與陰性組女童體重、BMI、BMI SDS、FSH峰值比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 Tanner B3期女童陰性組與陽性組的臨床特征與激素水平比較

2.2 不同Tanner分期女童陽性組各項指標與LH峰值的相關性

采用Spearman秩相關性分析進行評估，發現Tanner B2、B3期女童陽性組LH基礎值、FSH基礎值、LH基礎值/FSH基礎值、子宮體積均與LH峰值呈正相關（P<0.05），BMI SDS與LH峰值無相關性（P>0.05），見表3。

表3 Tanner B2、B3期女童陽性組各項指標與LH峰值的相關性分析

2.3 不同Tanner分期女童各項指標對CPP診斷的ROC曲線分析

ROC曲線分析表明，B2期LH基礎值診斷CPP的界值低于B3期，分別為0.325 IU/L、0.505 IU/L，靈敏度分別為61.4%、80.8%，特異度分別為90.7%、90.9%。Tanner B2、B3期LH基礎值診斷CPP的AUC高于FSH基礎值（分別Z=31.720、41.410，均P<0.001），且B2期LH基礎值診斷CPP的AUC高于LH基礎值/FSH基礎值（Z=8.960，P=0.003）。Tanner B2、B3期LH基礎值聯合子宮體積診斷CPP的AUC高于單用子宮體積（分別Z=22.440、42.150，均P<0.001），與LH基礎值AUC比較差異無統計學意義（分別Z=2.110、0.610，P=0.146、0.435）。B2、B3期LH基礎值聯合子宮體積診斷CPP的靈敏度分別為58.6%、85.3%，特異度分別為91.0%、87.9%。見表4~5。

表4 Tanner B2期女童各項指標對CPP的診斷價值

表5 Tanner B3期女童各項指標對CPP的診斷價值

B2期合并B3期LH基礎值診斷CPP的AUC高于FSH基礎值及LH基礎值/FSH基礎值（分別Z=73.540、13.020，均P<0.001），其界值為0.325 IU/L，靈敏度為75.8%，特異度為87.1%，LH基礎值聯合子宮體積診斷CPP的AUC高于單用子宮體積（Z=80.900，P<0.001），與LH基礎值AUC比較差異無統計學意義（Z=1.960，P=0.161）。LH基礎值聯合子宮體積診斷CPP的靈敏度為74.8%，特異度為88.3%。見表6。

表6 Tanner B2期合并B3期女童各項指標對CPP的診斷價值

3 討論

CPP如不及時診治，可能影響終身高及第二性征提前，進而出現相關心理問題。GnRH激發試驗是目前CPP診斷的金標準，但因其操作過程復雜，費用昂貴，因此，尋找簡單且經濟的早期診斷指標是當前CPP的研究熱點。

研究顯示，LH基礎值對于CPP的早期診斷有較好的預測價值。Ding等［5］對1 750例8歲前出現第二性征的女童進行回顧性分析發現，LH基礎值對于GnRH激發試驗陽性反應的預測價值最大，診斷界值為0.35 IU/L，靈敏度為64.0%，特異度為76.3%。隨后，Yeh等［15］研究了313例8歲前出現乳房發育的女童，發現LH基礎值診斷CPP的界值為0.2 IU/L，靈敏度為70.2%，特異度為69.5%。而Cao等［16］研究顯示，LH基礎值診斷CPP的界值為0.255 IU/L，靈敏度為68.9%，特異度為86.0%。上述研究盡管確定了LH基礎值對于CPP的診斷價值，但是其界值大小不一，而且并未闡述其在不同發育階段中的差異。本研究結果也顯示LH基礎值對于CPP有診斷意義，靈敏度為75.8%，特異度為87.1%。但進一步分析不同發育階段LH基礎值的診斷價值，發現Tanner B2、B3期女童LH基礎值診斷CPP的界值并不一致，分別為0.325 IU/L、0.505 IU/L，靈敏度分別為61.4%、80.8%，特異度分別為90.7%、90.9%。B3期界值高于B2期可能是由于LH在青春初期主要表現為夜間分泌增加，隨著青春期的進展，日間LH逐漸上升，尤其在B2、B3期上升最顯著，直至晝夜分泌節律消失［7，17］。因此，不考慮青春期發育階段的情況下使用相同的界值，可能會對CPP的預測價值不同。

近年來研究也發現，肥胖可能對下丘腦GnRH的分泌產生影響。章建偉等［9］研究表明，正常體重血清LH基礎值及峰值顯著高于超重組及肥胖組，可能是由于肥胖女童對胰島素敏感性降低，引起胰島素抵抗，血清中胰島素水平增高，導致腎上腺分泌雄激素增加，促使芳香化酶活性增高，促進睪酮轉化為雌激素，血清長期高水平雌激素的負反饋作用使下丘腦-垂體-性腺軸敏感性降低，從而導致LH生成減少［18-19］。但是本研究BMI SDS與LH峰值無相關性，可能與樣本量小有關。關于不同Tanner分期LH基礎值對于正常、超重、肥胖女童CPP的診斷界值國內外均無相關文獻，未來需要大樣本數據進行研究，提高基礎促性腺激素對CPP的診斷價值。

盆腔超聲由于具有方便、無創等優勢，對CPP的診斷價值也受到重視。卵巢大小可能由于人為測量因素干擾而誤差較大，因此，重點研究子宮體積的診斷價值。Yu等［20］研究發現，相對于其他超聲指標，子宮體積預測CPP的AUC最大，高達0.904，診斷界值為1.01 mL，靈敏度和特異度分別為91.6%和68.7%。而Yu等［21］研究顯示，子宮體積診斷CPP的界值為1.07 mL，靈敏度和特異度分別為59.1%和71.0%。上述研究特異度均不高，可能是由于子宮體積在青春期與青春前期重疊，單獨應用超聲指標對青春期的預測價值有限［22］。本研究發現，Tanner B2、B3期女童子宮體積聯合LH基礎值診斷CPP的靈敏度分別為58.6%、85.3%，特異度分別為91.0%、87.9%，AUC均高于單用子宮體積，與單用LH基礎值相比差異無統計學意義，這意味著子宮體積對CPP的診斷效能較弱，在臨床上評估超聲指標時需結合激素水平。聯合指標對不同Tanner分期女童CPP的早期診斷的AUC分別為0.823、0.911，提示具有較好的診斷效能。

總之，不同Tanner分期女童LH基礎值聯合子宮體積對CPP的早期診斷有良好的應用價值，為臨床醫生早期診斷CPP提供簡便且準確的途徑。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。