藥物基因組學指導的老年患者個體化用藥目錄構建 Δ

李欣亞 ，吳晶晶 ，紀立偉 ，張青霞 ，楊莉 ，李慧 ，劉爽 李婷 ，趙榮生 ，易湛苗 （1.北京大學第三醫院藥劑科，北京 100191；.北京大學醫學部藥物評價中心，北京 100191；.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 100191；.北京醫院藥學部/國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 1000；.首都醫科大學宣武醫院藥學部/國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 1000；.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部，北京 10000；.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科，上海 000）

全球老齡化人口數量正在快速增長。據世界衛生組織統計，2019年60歲及以上人口為10億，到2030年預計增加到14億，到 2050年將增加到21億[1]。我國2020年開展的第七次全國人口普查數據顯示，60歲及以上人口達2.64億，占總人口的18.70%，與2010年相比上升了5.44%，人口老齡化程度進一步加深[2―3]。隨著年齡的增長，老年人生理功能、疾病狀態、藥動學等也隨之改變，再加上藥物相關基因導致的個體間差異，合理用藥面臨諸多挑戰[4―6]。因此，解決老年人用藥的個體差異性和復雜性問題，為醫師和藥師的用藥決策提供支持迫在眉睫。

藥物相關基因及其表達產物的分子檢測是實施個體化藥物治療的重要組成部分[7]。近些年來，隨著人類基因組計劃的實施，個體化用藥相關的基因多態性逐漸被發現，藥物基因組學的研究得到迅速發展。2015年，國家衛生計生委發布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）概要》，為臨床檢驗實驗室藥物相關基因檢測提供指導[8]。編碼藥物代謝酶、轉運體、作用靶點等基因的特性變化會影響體內藥物濃度及靶組織的藥物敏感性，因而分析、檢測基因組生物標志物有利于指導臨床個體化用藥。對于老年患者而言，了解其用藥風險基因信息對改善當前藥物治療問題、優化藥物治療方案和促進臨床合理用藥尤為重要。將大量體內外研究證據轉化為臨床參考依據，打通現有證據與臨床應用之間的轉化路徑，是指導老年患者個體化用藥的關鍵。但目前國內尚無老年患者個體化用藥的循證臨床決策指南。

為促進用藥風險基因信息的臨床應用，進一步優化老年人藥物治療方案，助力個體化臨床決策，2021年2月，在國家重點研發計劃“主動健康和老齡化科技應對”重點專項的支持下，由北京大學第三醫院牽頭，聯合北京醫院、首都醫科大學宣武醫院、首都醫科大學附屬北京天壇醫院和上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院共同構建了《藥物基因組學指導的老年患者個體化用藥目錄》，以期為老年患者安全、合理用藥提供參考。

1 方法

1.1 藥物遴選方法概述

本研究首先充分利用循證藥學信息，篩選出有風險基因信息的藥物；其次，統計藥物在不同數據來源的收錄情況，選取3個及以上數據來源收錄的藥物，結合項目組專家委員會討論確定的藥物，納入目錄；再次，選取2個數據來源收錄的藥物，設計問卷對藥物相關基因檢測的必要性展開調查，根據專家問卷調查的評分結果，按得分高低納入藥物，最終形成包含100種藥物在內的目錄（目錄制定路線見圖1）。根據《老年人權益保障法》，本研究將老年人定義為60歲及以上的人群。藥物目錄排除溶劑、口服無吸收藥物、中藥。本研究參考《新編藥物學（第18版）》對藥物進行分類。

圖1 藥物基因組學指導的老年患者個體化用藥目錄制定路線

1.2 數據來源

1.2.1 循證藥學證據

檢索CPIC網站（https：//cpicpgx.org/）、DPWG網站（https：//www.knmp.nl/dossiers/farmacogenetica）、美國FDA網站（https：//www.fda.gov/drugs/science-and-researchdrugs/table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling）、PharmGKB網站（https：//www.pharmgkb.org/）、美國老年病學會（American Geriatrics Society，AGS）發布的Beers標準（2019版）[9]，以及相關文獻和藥品說明書，收集需要檢測風險基因的藥物。以藥物通用名為檢索詞。

1.2.2 真實世界數據

（1）醫院高頻用藥清單——調取課題組內北京醫院、首都醫科大學宣武醫院、首都醫科大學附屬北京天壇醫院和上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院4家三級甲等綜合醫院（其中2家醫院是國家老年疾病臨床醫學研究中心所在單位）2019年全年用藥數量排序居于前200位的藥物，隨后提取4家醫院用藥清單中均包含的藥物，形成醫院高頻用藥清單。

（2）醫保高頻用藥清單——利用中國醫療保險研究會數據庫（包含全國66個城市約2 700萬人次的用藥信息），統計分析2017年我國老年患者的門（急）診和住院用藥處方數及人次，分別篩選出門（急）診和住院患者中暴露人次排名前300位的藥物。

（3）用藥差錯高頻藥物清單——從全國臨床安全用藥監測網中提取2016—2020年發生用藥差錯最多的200種藥物，形成用藥差錯高頻藥物清單。

1.3 數據來源收錄情況統計

根據PIM、CPIC、DPWG、FDA檢索信息，結合醫院高頻用藥清單、醫保高頻用藥清單、用藥差錯高頻藥物清單等，統計藥物在各數據來源的收錄情況。

1.4 通過問卷調查補充納入藥物

調查問卷由本課題組成員討論后初步擬定，由指南制定、臨床醫學和臨床藥學專家審核修改，與方法學專家討論確定調查樣本量、相關偏倚等細節。面向中國藥理學會藥源性疾病學青年專家委員發放問卷（問卷編號148819817），專家來自全國18個省級行政單位，涵蓋老年人個體化用藥各專科的臨床醫師和藥師。專家共識規則為所有專家根據臨床經驗對候選藥物相關基因檢測的必要性進行評估，分為非常不必要（1分）、不必要（2分）、不確定（3分）、必要（4分）、非常必要（5分）5個等級，不考慮藥物個體化治療的具體方案。同時，問卷展示已納入目錄的藥物，專家可根據臨床經驗對藥物目錄的補充提出建議。

1.5 數據統計

采用Microsoft Excel 2016軟件進行數據整理分析。應用頻數分析方法統計藥物被多個數據來源收錄的情況。對于問卷調查，通過計算專家投票的平均分，得出每個藥物的最終得分。

2 結果

2.1 數據來源查詢結果

醫院高頻用藥清單包含泮托拉唑、雷貝拉唑、美托洛爾、氯吡格雷、阿司匹林、硝苯地平、瑞舒伐他汀、二甲雙胍、比索洛爾、左氧氟沙星、乙酰半胱氨酸、利伐沙班、骨化三醇、丙戊酸、胞磷膽堿、氨溴索、氨氯地平、多巴絲肼、單硝酸異山梨酯、復方阿嗪米特和左乙拉西坦片共21種藥物。

老年患者醫保高頻用藥清單中門診用藥量排名前10位的藥物分別為阿司匹林、阿托伐他汀、左氧氟沙星、氨氯地平、美托洛爾、阿莫西林、二甲雙胍、奧美拉唑、硝苯地平、阿卡波糖。

老年患者醫保高頻用藥清單中住院用藥量排名前10位的藥物分別為阿司匹林、奧美拉唑、維生素C、氯化鉀、泮托拉唑、利多卡因、阿托伐他汀、氨溴索、維生素B6、呋塞米。

用藥差錯高頻藥物清單中排名前10位的藥物分別為阿托伐他汀、氯吡格雷、美托洛爾、門冬胰島素、氯化鉀、氨溴索、奧美拉唑、二甲雙胍、左氧氟沙星、埃索美拉唑。

2.2 藥物初步納入情況

綜合各來源清單和循證證據，獲得68種3個及以上數據來源收錄的有風險基因信息的藥物，結合項目組專家委員會討論確定的23種藥物，共得到74種藥物（剔除重復藥物17種），納入本研究藥物目錄；獲得37種2個數據來源收錄且有風險基因信息的藥物，通過問卷調查進一步篩選。

2.3 藥物補充納入情況

共發放問卷46份，回收有效問卷28份（有效回收率為60.9%）。在37種需進一步篩選的藥物中，將評分排名前26位的藥物納入本研究目錄。此外，專家提出需要補充的藥物有甲氨蝶呤、卡培他濱、伊馬替尼、硝酸甘油、美托洛爾、西尼莫德、紫杉醇和萬古霉素。其中甲氨蝶呤、卡培他濱、伊馬替尼、美托洛爾已在目錄中，紫杉醇根據專家評分納入目錄，硝酸甘油、西尼莫德、萬古霉素由于數據來源收錄較少沒有納入目錄。

2.4 目錄構建

藥物基因組學指導的老年患者個體化用藥涉及的100種藥物目錄（以下簡稱目錄）見表1。本目錄中包含中樞神經系統藥物43種（其中抗抑郁藥16種、解熱鎮痛抗炎藥8種），心血管系統藥物15種，抗腫瘤藥12種，消化系統藥物7種（其中質子泵抑制劑5種、促胃腸動力藥物1種、止吐藥物1種），血液和造血系統藥物6種（其中抗凝血藥物3種、抗血小板藥物3種），內分泌系統藥物5種，抗感染藥物4種，影響變態反應和免疫功能的藥物4種，自主神經系統藥物3種，呼吸系統藥物1種。藥物在數據來源的收錄情況顯示，有12種藥物的數據來源為6個及以上，其中，數據來源為8個的藥物有泮托拉唑、雷貝拉唑；數據來源為7個的藥物有蘭索拉唑、氯吡格雷、曲馬多、阿司匹林、美托洛爾；數據來源為6個的藥物有格列美脲片、奧美拉唑、艾司奧美拉唑、辛伐他汀、雙氯芬酸。其中，消化系統藥物數量最多（5種），均為質子泵抑制劑；中樞神經系統藥物次之（3種）；血液和造血系統藥物為抗血小板藥物氯吡格雷；自主神經系統藥物為美托洛爾；內分泌系統藥物為格列美脲；心血管系統藥物為辛伐他汀。

表1 100種藥物目錄及藥物分類

3 討論

本研究基于多中心真實世界數據、循證藥學研究并結合問卷調查，制定了包含100種老年患者個體化常用藥物的目錄。

3.1 目錄構成

目錄中作用于中樞神經系統的藥物數量最多（44種），其中抗抑郁藥16種，這可能與PIM目錄中有較多抗抑郁藥物有關。四川大學華西醫院的一項研究發現，老年科門診處方中PIM檢出率逐年升高，主要集中在中樞神經系統藥物；此外，老年人應謹慎使用的藥物中也有較多抗抑郁藥[10]。Beers標準（2019版）建議老年人應避免使用阿米替林等10種抗抑郁藥[9]。現有證據顯示，多數抗抑郁藥的主要相關基因包含CYP2D6，其余基因隨藥物而異，更多證據尚待探索、完善。因此，需關注老年患者中樞神經系統藥物，尤其是抗抑郁藥的個體化應用。

在12種數據來源為6個以上的藥物中，質子泵抑制劑（泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑、艾司奧美拉唑）數量最多，其中泮托拉唑和雷貝拉唑的數據來源為8個。現有研究表明，質子泵抑制劑代謝的主要相關基因均為CYP2C19，目前已發現的其他相關基因尚待研究驗證。《質子泵抑制劑臨床應用指導原則（2020年版）》指出，應警惕質子泵抑制劑與其他藥物合并使用引起的不良反應。因為質子泵抑制劑主要經過細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C19和CYP3A4代謝，與其他經CYP2C19、CYP3A4代謝的藥物或者酶誘導劑、酶抑制劑或底物（如華法林、地西泮、地高辛、氯吡格雷、伏立康唑和他克莫司等）合用可能會產生相互作用[11]。

作為臨床常用的抗血小板聚集藥物，氯吡格雷的數據來源為7個，其代謝相關的藥物基因組學是近年的研究熱點。氯吡格雷通過CYP酶代謝，生成能抑制血小板聚集的活性代謝物。現有證據認為，參與編碼氯吡格雷吸收與代謝相關蛋白的基因ABCB1、CYP2C19、PON1的多態性會導致氯吡格雷抗血小板治療的個體差異。CYP2C19功能缺失等位基因的存在增加了全球人群中風和復合事件復發的風險，特別是在亞洲人中[12]。在臨床應用中，氯吡格雷的風險也值得關注。河南省人民醫院的一項研究依據中國PIM標準審查出，神經內科PIM發生率最高的藥物是氯吡格雷[13]。氯吡格雷在Beers標準中并未涉及，在我國老年人PIM標準中提示的風險點為血液系統及神經系統不良反應，建議個體化使用[14]。

3.2 國內外老年患者藥物目錄現狀

近年來，老年患者合理用藥得到世界各國的廣泛關注。AGS頒布的Beers標準及歐洲國家老年人不適當處方篩查工具（screening tool of older persons’ prescrip‐tions，STOPP）和老年人處方遺漏篩查工具（screening tool to alert doctors to the right treatment，START）是目前避免老年人潛在不合理用藥和潛在處方遺漏實用性較強、應用較廣的評價工具，已成為促進老年慢性疾病合理用藥措施的一部分，均達到 1 000 次的引用[9，15―16]。美國Beers標準于1991年首次發布，并分別于2003、2012、2019年更新。STOPP/START標準于2008年首次發布，并于2014年進行了更新。此外，老年人適用清單（fit for the aged，FORTA）分類法始于2008年，作為醫師改善老年患者藥物治療的臨床輔助手段，反映了老年人藥物的適宜性，也反映了特定國家的可用性、使用情況和專家評級[17―19]。我國于2017年11月首次發布了中國老年人PIM目錄，目前已被引用61次，該目錄正在實踐中不斷驗證和完善[14]。廣東省藥學會于2020年3月23日發布了《基于藥物基因組學的抗血小板藥物個體化藥學服務指引》，為藥物基因組學指導的氯吡格雷、阿司匹林和替格瑞洛臨床個體化給藥提出了建議[7]。這些標準、目錄或工具在制定和更新過程中除了考慮臨床證據，也會結合實際情況，包括刪除較少使用的藥物，讓醫務人員更多地關注老年患者常用藥物，這與本研究中藥物目錄制定時考慮從真實世界數據獲得老年人常用藥物的思路類似。

3.3 本研究的創新性與局限性

本研究制定了針對我國老年患者的藥物基因組學相關個體化用藥目錄。在考慮基因的遺傳變異對藥物受體、轉運體和代謝酶等影響的基礎上，本課題組結合我國老年患者的常用藥物和用藥風險，篩選出了臨床最需要關注個體化信息的藥物，助力個體化用藥、精準醫療的發展。目錄由來自多個數據庫及網站并結合問卷調查構建，應用了循證藥學的研究方法。

本目錄也有其局限性：（1）未考慮藥物相關基因變異在中國老年人群中的發生率，在臨床實踐中醫務人員應結合藥物基因組學證據及現有條件作出決策。在后續指南的制定中，本課題組會結合藥物相關基因突變的發生率，為藥物相關風險基因檢測提供推薦。（2）部分真實世界數據（醫院高頻用藥清單和用藥差錯高頻藥物清單）由于數據獲取的問題，并沒有限定老年人。但是，醫院高頻用藥清單來自4家三級甲等醫院（其中2家為國家老年醫學中心所在單位），用藥差錯高頻藥物清單來自國家老年醫學中心所在單位，能在一定程度上反映老年人群的用藥現狀。（3）本研究通過問卷調查收集了專家建議，未使用德爾菲法反復征詢專家意見，以達到較一致的結果。在后續目錄的更新中，本課題組將完善方法學，使制定過程更加科學合理。未來的研究應關注目錄的臨床應用和實施效果評價，以了解老年患者個體化用藥篩查是否有助于快速識別、干預、降低用藥風險和改善藥物治療結局。同時，相關證據需要不斷更新，以支持臨床實踐。

綜上所述，本研究通過循證藥學信息和真實世界數據，結合問卷調查，遴選出了100種需個體化給藥的老年人常用藥物，制定了基于藥物基因組學的老年患者個體化用藥目錄，可為老年患者臨床合理用藥提供指導。在臨床工作中，醫師和藥師應及時識別目錄中的藥物，結合患者情況，選擇更安全的藥物。該目錄將進一步補充證據級別和推薦強度，并嵌入決策支持系統，以便每家醫院使用并根據其藥物品種及使用情況對目錄進行調整，不斷提升其科學性和普適性，促進個體化用藥的發展。