基于美國FAERS數據庫的利培酮不良事件信號挖掘與分析 Δ

黃玲 ，王鳳玲 ，陳力 ，王新茗 ，陳力 （.成都醫學院第一附屬醫院藥學部，成都 60500；.四川大學華西第二醫院藥學部，成都 6004）

流行病學和經濟學研究表明，精神疾病的全球負擔相當沉重，無論是對人類健康的影響還是社會福利的損失。根據2019年全球疾病負擔（global burden of disease，GBD）研究結果，超過1.25億傷殘調整生命年歸因于精神障礙，約占全球疾病負擔的5%[1]。當前，臨床治療精神疾病仍以藥物治療為主，主要包括第一代抗精神病藥物（first-generation antipsychotics，FGAs）和第二代抗精神病藥物（second-generation antipsychotics，SGAs）兩類。其中，SGAs因為具有較好的治療效果和較低的副作用，常被優先使用。

利培酮為SGAs的代表藥物之一，具有獨特的中樞神經系統藥理作用、較少的椎體外系副反應、良好的耐受性、明確的適宜劑量等優點[2]，上市后逐漸成為臨床應用廣泛的抗精神病藥物之一。但是，2015年加拿大衛生部和澳大利亞醫療產品管理局先后發布信息要求限制利培酮的適應證，尤其是限制其用于血管性和混合性癡呆患者，并修改了其說明書[3―4]。同時，醫務人員在使用該藥時也發現其可導致嚴重粒細胞缺乏癥、肝衰竭、與夢游和失眠相關飲食失調癥等藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）[5―7]。基于此，本研究擬通過數據挖掘技術檢測近5年（2017－2021年）真實世界中利培酮的藥品不良事件（adverse drug event，ADE）信號并對其進行分析，從而為該藥的臨床安全應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本研究數據來源于美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據庫，選擇其中2017年第1季度至2021年第3季度共 19個季度的數據，包括個人信息記錄（DEMO）、不良事件記錄（REAC）、藥物使用記錄（DRUG）、事件結局（OUTC）、不良事件結果（OUTC）、不良事件來源（PRSP）、藥物治療時間（THER）、藥物適應證（INDI）7個數據表，導入MySQL數據庫。

1.2 數據收集與篩選

以美國FDA批準藥品及不良反應公眾數據庫（pub‐lic dashboard）中的藥品名稱為標準，通過MySQL數據庫對藥品的商品名和通用名在“drug name”字段進行模糊匹配，通過ID號刪除重復數據，篩選出首要懷疑藥物為利培酮的所有報告。利培酮的通用名為“risperi‐done”，商 品 名 有“Perseris Kit”“Risperdal”“Risperdal Consta”“Risperidone”。

1.3 數據處理

美國FAERS數據庫中的各項數據是采用國際醫學科學組織理事會發布的《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的首選術語（preferred terms，PT）進行編碼[8]。本研究中的ADE采用MedDRA中的首選系統器官分類（system organ class，SOC）和PT進行歸類分析。在MedDRA官方網站（https：//www.meddra.org/）下載并運行 MedDRA Desk‐top Browsers軟件，將需要漢化的PT的英文名導入軟件，系統會自動輸出中英文映射表。本研究中SOC和PT的中英文名稱均參照該映射表。

1.4 ADE數據分析

采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法與英國藥品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）綜合標準法分別計算ROR值、比例報告比（proportional reporting ratio，PRR）值及卡方（χ2）值等，篩選潛在的ADE信號——基于比例失衡法四格表（表1） ，獲取首要懷疑藥物的目標ADE報告數及ADE發生的背景數等數據，根據公式（表2）計算ROR值和PRR值[9―10]。將ROR法中95%置信區間（con‐fidence interval，CI）下限大于1且報告數不少于3例的事件和MHRA綜合標準法中PRR＞2、χ2＞4且報告數不少于3例的事件定義為ADE信號[9―10]。所有統計分析均采用Microsoft Excel 2016軟件完成。

表1 比例失衡法四格表

表2 比例失衡法的計算公式及閾值

2 結果

2.1 ADE報告基本信息

采用上述方法檢索和收集，獲得“首要懷疑藥物”相關ADE報告共計6 900 469份，其中以利培酮為首要懷疑藥物的相關ADE報告共計101 181份，涉及患者33 179例。刪除重復數據后，獲得性別信息完整的病例30 316例，男女比例為6.21∶1；年齡信息完整的病例比例為40.41%，以＜18歲的患者居多。從報告者的來源來看，以消費者上報的ADE最多，占比為69.74%；從報告國家來看，大多數報告來自美國，占比為79.72%；從給藥途徑來看，患者采用最多的給藥途徑為口服，占比為83.71%。利培酮相關ADE報告的基本信息見表3。

表3 利培酮相關ADE報告的基本信息

2.2 利培酮ADE的PT層級檢測結果

經ROR法和MHRA綜合標準法檢測，利培酮PT層級共產生了409個ADE信號，共涉及73 058份ADR報告、29 069例患者。按照檢測結果的PRR值排序，排前5位的PT依次是男性乳腺發育、假性男性乳房發育癥、體質量異常增加、高催乳素血癥和Wellens綜合征，具體情況見表4。

2.3 利培酮ADE的SOC層級檢測結果

將上述PT層級檢測結果映射到對應的SOC，可得利培酮的ADE信號共涉及26個SOC。其中ADE報告數排前5位的SOC依次是生殖系統及乳腺疾病，各類損傷、中毒及操作并發癥，精神病類，代謝及營養類疾病，各類神經系統疾病，具體情況見圖1。

圖1 利培酮ADE的SOC層級檢測結果

3 討論

傳統的抗精神病藥物（如氯氮平等）最常見的不良反應為錐體外系不良反應（extrapyramidal side effect，EPS）[11]。但有研究指出，利培酮誘發EPS的可能性較小，且呈劑量依賴性，60%～70%使用該藥的患者在高劑量（6 mg/d）時才出現EPS[12]。另有學者基于錐體外系癥狀評定量表（Extrapyramidal Symptom Rating Scale，ESRS），發現利培酮在＜16 mg/d劑量下的ESRS總評分＜5分，得出其EPS的發生概率小[13]。由表4可知，本研究中利培酮的EPS在所有ADE中排第13位，除此之外，PT層級排前50位的ADE中還有齒輪樣強直、側弓反張、舌伸出、挺舌反應等EPS相關ADR，這與上述研究存在一定的差異，不排除與本研究中的患者可能使用了更高劑量（＞16 mg/d）的利培酮有關。

表4 利培酮ADE的PT層級檢測結果（按PRR值排序，前50位）

根據表4結果，PT層級排第1、2、4、6、17、19、20、24位的ADE均與乳腺疾病相關，這可能與患者使用利培酮后出現催乳素水平持續升高有關[14]。有研究表明，與其他SGAs相比較，利培酮可顯著促進患者催乳素水平升高[15]。另有研究表明，對于使用利培酮治療的患者，其血清催乳素水平升高可能存在較大的個體差異（催乳素的水平范圍為26.9～320.0 ng/mL），并且該藥升高患者催乳素的作用呈劑量依賴性[16―17]。還有研究表明，利培酮促進催乳素水平升高的作用可能與CYP2D6基因多態性有關，CYP2D6超快代謝型患者可能更容易發生催乳素水平升高的現象[18]。

利培酮ADE的SOC層級檢測結果與其說明書基本一致。報告數最多的是生殖系統及乳腺疾病，主要臨床癥狀為男性乳腺發育、溢乳、乳房增大及性功能障礙，這與說明書中描述的生殖系統和乳腺疾病相關ADR相似。本研究中SOC層級位居第4的代謝及營養類疾病，主要表現為體質量異常、肥胖、高血糖癥、體質量過大及食欲增加，這與利培酮的說明書描述一致，其發生機制可能與腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信號轉導有關——BDNF表達水平的升高與利培酮誘導的體質量增加呈負相關，且這種負相關依賴于BDNF Val66Met的基因多態性[19]。利培酮常見的ESP歸屬于本研究中SOC層級位居第5的各類神經系統疾病，該結果與利培酮相對傳統抗精神病藥物有較少的ESP觀點相符。

有報道指出，10%～15%的女性患有圍產期抑郁癥或焦慮癥[20]，這對孕產婦和胎兒均會產生持久的不良影響。利培酮及其代謝物能穿過胎盤，在妊娠晚期使用可能會導致分娩后新生兒出現EPS和（或）戒斷癥狀[21]。本研究發現，利培酮導致胎兒畸形的臨床表現有半椎體畸形、畸形足和食管閉鎖，但是由于缺乏給藥劑量及給藥時程的詳細數據，妊娠期究竟能否使用利培酮有待商榷。有報道指出，當孕婦使用利培酮劑量≥2 mg/d時可能增加胎兒心臟畸形的風險[20]。也有文獻報道，利培酮可導致胎兒畸形，通常不推薦用于備孕或者懷孕的婦女，但對于已經服用利培酮治療而意外懷孕的婦女，在綜合評估產前暴露藥物的潛在不良結局與未經治療疾病的潛在風險之間的利弊后，在利大于弊時也可繼續接受利培酮治療[22―23]。因此，建議妊娠早期避免使用利培酮，而對于妊娠中晚期必須使用該藥治療的患者應在專業醫療人員（如神經內科醫師、產科醫師等）監督下使用。

利培酮最早是以口服劑型上市，后出現注射劑型（如注射用利培酮微球和利培酮注射緩釋混懸液）。相較于口服劑型，利培酮注射劑型的優勢在于其為長效制劑，可減少給藥頻次（如肌內注射制劑為每2周1次，皮下注射制劑為每4周1次），有助于提高患者依從性，并可降低病情的復發頻率[24]。有文獻指出，利培酮無論是口服制劑還是注射劑均可導致患者催乳素水平升高，但注射劑引起的催乳素的升高水平較口服制劑更低[25―26]；且對于先前接受口服制劑的患者在改用注射劑后，會表現出催乳素水平降低的現象[27]；同時，2種劑型在患者增加體質量方面的作用相似，但注射劑在ESRS評分上較口服制劑有所改善[27]。

本研究存在的局限性包括：（1）FAERS數據庫的數據來源廣，部分信息缺失，無法對每個項目（如性別、年齡或給藥劑量等）進行更詳細的分析；（2）FAERS數據庫中的ADE報告存在少報、漏報情況，這可能導致部分ADE信號被低估或高估；（3）無法評估藥物與ADE信號之間的因果關系，尚需進一步通過臨床研究和評估予以確定。

綜上所述，基于美國FAERS數據庫的利培酮ADE主要為男性乳腺發育、假性男性乳房發育癥、體質量異常增加、高催乳素血癥和Wellens綜合征等；涉及生殖系統及乳腺疾病，各類損傷、中毒及操作并發癥，精神病類，代謝及營養類疾病，各類神經系統疾病等。臨床醫師應加強對利培酮常見ADR的認識，重視患者尤其是孕產婦使用該藥的安全性，促進臨床合理用藥。對于利培酮藥品說明書以外的ADE信號，如Wellens綜合征、纖維增生性心內膜炎、門靜脈海綿樣變性、兔子綜合征等，可進一步研究其與藥物的因果關系，同時警惕這些ADE對原發疾病及患者的影響。