康柏西普聯合羥苯磺酸鈣治療糖尿病性黃斑水腫的臨床研究

梁偉國 董潔泓 王燕微 梁柱平 吳水興 彭靜 朱有丁 陳滿天 甘志如

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)作為糖尿病最常見的并發癥之一也是目前全球重要的致盲眼病,疾病導致視力受損的主要原因即為DME［1］。研究指出［2］,2017 年我國20 歲以上人群糖尿病發病率約為10.9%,約有超過1 億糖尿病患者,其中DR 患者約有2500 萬,而DME 患者已達到560 萬。目前臨床對DME 的致病機制尚未完全明確,多認為其與氧化應激損傷、血-視網膜屏障破壞及持續慢性炎癥導致組織缺氧、水腫使血管內皮生長因子(VEGF)大量分泌,最終誘導視網膜新生血管形成有關［3］。近年來隨著臨床對疾病研究的進一步深入及各類藥物與治療技術的研發與應用,抗VEGF 藥物已成為治療DME 的常用藥物,但由于需反復多次注射可能導致眼內炎等并發癥風險增加,也在一定程度上受到限制。近年來,聯合治療已逐漸成為臨床醫生關注的熱點話題。目前已有研究證實,通過將抗VEGF 藥物進行玻璃體內注射并聯合藥物口服可獲得更好的治療效果,DME 的合理優化治療值得更進一步深入探討。本文為探討康柏西普聯合羥苯磺酸鈣用于治療DME 的臨床效果與價值,特選取50 例(50 眼)DME 患者臨床資料進行分析。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院眼科2021 年8 月～2022 年12 月收治的50 例(50 眼)DME 患者作為研究對象并進行回顧性分析及隨訪,男25 例,女25 例；年齡32～88 歲,平均年齡(61.6±16.0)歲。根據入院順序將患者分為對照組與觀察組,每組25 例(25 眼)。觀察組男13 例(13 眼),女12 例(12 眼)；年齡32～88 歲,平均年齡(62.1±16.0)歲。對照組男12 例(12 眼),女13 例(13 眼)；年 齡35～87 歲,平均年齡(61.2±16.1) 歲。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。數據均由課題項目負責人本人統計分析,本研究通過本院倫理委員會審核并批準。

1.2納入及排除標準 納入標準：①糖尿病診斷符合2014 年美國糖尿病學會糖尿病醫學診治標準［4］,DR 分期標準符合中華醫學會眼科學分會眼底病學組制定的《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014 年)》［5］,DME 分級標準參照《糖尿病性黃斑水腫(DME)國際分級標準(2003 年)》［6］；②光學相干斷層掃描檢查顯示黃斑中心厚度：增厚,黃斑水腫,但無其他導致水腫的血管病或變性疾病；③BCVA 為指數～0.8。排除標準：①重度屈光介質混濁影響眼底觀察者；②已行玻璃體腔注射抗VEGF 或激素類藥物、格柵光凝、局部光凝、全視網膜光凝治療中的任何一種或數種治療后3 個月內者；③合并青光眼、葡萄膜炎等眼底病者；④合并嚴重心腦血管、肝臟、造血系統疾病者；⑤合并嚴重危及生命的原發性疾病及精神疾病者；⑥妊娠或哺乳期女性；⑦正在參加其他藥物臨床試驗者。

1.3方法 所有患者均于術前1～3 d 使用左氧氟沙星滴眼液(四川禾億制藥有限公司,國藥準字H20203500)滴眼,4 次/d,清潔結膜囊及沖洗淚道。術前手術室內按照內眼手術要求進行常規消毒鋪巾,術前10 min 使用鹽酸丙美卡因滴眼液(比利時s.a.Alcon-Couvreur n.v,注冊證號H20160133)滴眼3 次表面麻醉,表面麻醉生效后使用開瞼器開瞼,5%聚維酮碘溶液(天圣制藥集團股份有限公司,國藥準字H20067232)行結膜囊消毒,并予以生理鹽水沖洗。使用30 號注射針頭在距角膜緣4.0 mm(人工晶體眼則為3.5 mm)處睫狀體扁平部進針,玻璃體腔注入康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司,國藥準字S20130012)0.05 ml。棉棒輕壓針口10 s 后使用妥布霉素地塞米松眼膏或加替沙星凝膠涂眼后進行一次性敷貼包眼。觀察組在此基礎上于術后給予羥苯磺酸鈣膠囊(寧夏康亞藥業股份有限公司,國藥準字H20030809)口服0.5 g,3 次/d,術后第2 天起連續3 d 應用左氧氟沙星滴眼液滴眼,4 次/d。連續按需或3 個月每個月進行玻璃體腔內給藥1 次及口服藥物。

1.4觀察指標 比較兩組治療前后BCVA、CMT、玻璃體腔內注射藥物次數和并發癥發生情況。

1.5統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組治療前后BCVA 比較 治療前后兩組BCVA比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后1、2、3 個月,兩組BCVA 均高于本組治療前,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后BCVA 比較(,logMAR)

表1 兩組治療前后BCVA 比較(,logMAR)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05

2.2兩組治療前后CMT 比較 治療前,兩組CMT 比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后1、2、3 個月,兩組CMT 均小于本組治療前,且觀察組CMT 小于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后CMT 比較(,μm)

表2 兩組治療前后CMT 比較(,μm)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3兩組注射次數與并發癥發生情況比較 觀察組治療后1 年內平均注射次數(3.3±0.5)次顯著少于對照組的(4.2±0.7)次,差異有統計學意義(t=5.231,P=0.000＜0.05)。隨訪過程中患者全身情況均較好,未出現前方閃輝、眼內炎、晶狀體渾濁、視網膜脫離等并發癥。對照組玻璃體內注射后輕度結膜出血2 例,注射后黑蒙1 例,數秒后恢復正常；觀察組僅1 例出現玻璃體積血。觀察組并發癥發生率為4.0%,與對照組的12.0%比較差異無統計學意義(χ2=1.087,P=0.297＞0.05)。所有并發癥均為輕度,休息后均獲得自行緩解。

3 討論

近年來,隨著臨床對疾病機制研究的進一步深入,各類治療手段快速發展及臨床資料也在不斷積累,疾病治療理念也發生著顛覆性變化,最大程度地提高及維持DME 患者的視力預后已成為現階段DME 的主要治療目標［7］。抗VEGF 藥物以其更快恢復患者視力,最大限度減少視力損傷并可對DR 發揮穩定、緩解及減少并發癥的作用被認為是DME 治療史上的里程碑,并被多個國際DME 指南推薦為治療DME 的一線治療方案［8］。康柏西普是我國自主研發的用于眼內注射的最新融合蛋白類抗VEGF 生物制劑,不僅可抑制新生血管形成,減少血管通透性,還可有助于血-視網膜屏障功能的快速恢復,具有親和力高、作用時間長且多靶點與VEGF 結合的特點［9-11］。且該藥物的半衰期較常規藥物更長,在眼內發揮作用時間較長,可在一定程度上減少藥物注射次數［12,13］。用藥后,黃斑水腫消退,CMT 下降并使血管走形逐漸趨于正常,同時不增加缺血性改變。研究指出［14］,該藥物可明顯提高患者視力水平并降低CMT 厚度,減少血管滲漏面積。相關研究［15］納入62 例DME 患者共68 眼進行研究,結果顯示,康柏西普注射及雷珠單抗注射組患者共接受長達1 年時間的治療后其視力水平及解剖學結構均較治療前顯著改善,但康柏西普組患者注射次數顯著少于雷珠單抗組；隨訪1 年后所有患者均未出現手術相關的嚴重全身及局部并發癥,治療安全性較高。但后續隨著應用的增多。研究指出［16,17］,抗VEGF 藥的使用也可導致部分與治療目的無關的不良反應,如視網膜萎縮性病變、視網膜色素上皮(RPE)撕裂及系統性不良反應等,多次藥物注射可能導致不良反應發生風險增加,影響治療效果。后續臨床也將治療方向調整為通過綜合、多樣的聯合方式達到減輕或消除DME,提高患者視功能的目的。

羥苯磺酸鈣作為一種血管保護劑,可降低視網膜毛細血管通透性及視網膜血液滲出,穩定血-視網膜屏障并有效降低血管阻力,發揮促進血液循環,減輕黃斑水腫的作用［18］。研究指出［19,20］,該藥物可通過降低血液粘滯性與血小板高滲性,減輕視網膜微血管瘤及滲出與出血的發生風險,使病情向良好的方向進展。羥苯磺酸鈣本身具有抑制多種血管活性物質合成的作用,可較好地改善視網膜異常血液流變學指標,改善微循環及視網膜缺血狀態,通過與抗VEGF 藥物共同發揮作用可更好地提高患者視力［21］。

本研究結果顯示,康柏西普與羥苯磺酸鈣治療的觀察組及單獨應用康柏西普注射治療的對照組。治療前兩組BCVA 比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后1、2、3 個月,兩組BCVA 均高于本組治療前,差異有統計學意義(P＜0.05),且兩組BCVA 比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后1、2、3 個月,兩組CMT均小于本組治療前,且觀察組CMT 小于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。這一結果與相關研究結果相似［22,23］。分析原因可能是由于康柏西普可減少VEGF生成,降低DME 患者視網膜黃斑區動靜脈及毛細血管通透性,抑制血管新生,減輕患者黃斑水腫并降低CMT,提高BCVA,本研究認為聯合羥苯磺酸鈣及康柏西普治療DME 有效,兩種藥物聯合應用可進一步降低DME 患者房水VEGF 水平并進一步發揮協同作用,在減輕患者黃斑水腫,改善視力水平的基礎上減少藥物注射次數,降低并發癥發生風險［24］。兩組均未出現眼內炎、視網膜脫離等并發癥,且并發癥均較為輕微,兩組并發癥發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05),提示聯合羥苯磺酸鈣與康柏西普治療DME 患者不僅減少藥物注射次數,更不增加相關并發癥風險,治療安全性較高。觀察組患者1 年內平均注射次數(3.3±0.5)次顯著少于對照組的(4.2±0.7)次,差異有統計學意義(P＜0.05),與既往研究結果相似［25］,提示康柏西普聯合羥苯磺酸鈣可減少注射次數,顯著降低治療費用,并降低注射相關潛在不良事件發生風險。兩種藥物本身治療疾病的原理大不相同,聯合應用在一定程度上可從DME 發病多種機制上進行根源性阻斷,不僅有助于持續發揮藥物作用,更可減少藥物使用次數,降低相關并發癥發生風險,提高治療安全性。DME 發病與諸多內科疾病均存在關聯,如高血糖既是DR 發生的主要危險因素,也是DME 的主要發病原因,高血壓及血脂異常也是影響DME 發生及造成患者視力下降的重要因素［26］。本研究在應用一線抗VEGF 藥物與其他口服或激光技術進行對癥治療外,也可考慮綜合其他因素共同進行治療以期達到最佳治療效果。

但本研究的不足之處在于樣本量較小,以本院收治病例為主,缺乏全面性與廣泛性,再加上隨訪時間較短,無法對其遠期療效進行評估。將在未來的研究中盡可能地擴大樣本量并延長隨訪時間,以期為進一步證實康柏西普聯合羥苯磺酸鈣治療DME 的價值與意義。

綜上所述,對DME 患者聯合康柏西普與羥苯磺酸鈣治療可顯著提高患者BCVA 水平并降低CMT 指標,對改善患者視力及提高疾病治療效果均具有積極重要的意義,且該方法治療次數較少,相關并發癥風險較低,具有較高的治療安全性,值得臨床推廣應用。