信迪利單抗治療非小細胞肺癌致類風濕關節炎活動1例并文獻復習

陳 潔 陳 樹 武 劍

蘇州大學附屬第一醫院風濕免疫科，江蘇蘇州 215000

癌癥是全世界的主要公共衛生問題之一，其中肺癌是癌癥患者病死的主要原因[1]。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）療法是治療腫瘤的一種新方式，通過阻斷T細胞或腫瘤細胞上的抑制信號，導致T細胞激活，從而增加抗腫瘤能力[2]。ICIs主要包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制劑、程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制劑和程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）抑制劑等。信迪利單抗是一種抗PD-1單克隆抗體，可與PD-1結合，阻斷其與PD-L1和程序性死亡蛋白配體2（programmed cell death ligand-2，PD-L2）之間的免疫抑制反應，從而增強抗腫瘤效應[3]。然而，ICIs在增強抗腫瘤免疫反應的同時可能引起免疫相關不良反應（immune-related adverse effects，irAEs），irAEs可以影響皮膚、胃腸道、肺、心臟等多個器官。風濕相關的irAEs在病例報告中有所描述，其表現形式多種多樣，包括肌炎、關節炎、血管炎或風濕性多肌痛等[4-7]。本文報道1例信迪利單抗治療非小細胞肺癌引起類風濕性關節炎活動的案例。

1 病例資料

患者，男，69歲，身高165 cm，體重66 kg，2021年12月30日因“體檢發現肺部占位5 d”收入蘇州大學附屬第一醫院，既往有類風濕關節炎病史多年，間斷服用中成藥及非甾體類抗炎藥，否認其他既往史。入院查體：T 36.3℃，P 64次/min，R 16次/min，BP 128/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），雙手尺偏畸形，其余查體無特殊。實驗室檢查：白細胞計數5.1×1012/L、紅細胞計數4.47×1012/L、血紅蛋白量134 g/L、血小板計數174×109/L、中性粒細胞計數3.19×109/L，肝腎功能指標正常。胸部增強CT（圖1）示：右肺上葉軟組織灶，大小約50 mm×45 mm，考慮肺癌；右上肺少許阻塞性炎癥；縱隔腫大淋巴結，雙側腋窩腫大淋巴結，考慮轉移。

圖1 2022年1月4日胸部增強CT（右肺上葉近肺門處團塊軟組織密度影，大小約50 mm×45 mm）

2022年1月6日完善纖維支氣管鏡活檢，病理結果回報未取得腫瘤依據，遂于2022年1月20日行縱隔淋巴結穿刺活檢術，縱隔淋巴結病理示：差分化的癌，結合免疫組化結果，考慮低分化鱗癌。免疫組化：癌細胞CK（部分+），CK5/6（+），P40（+），P63（+），Ki-67（+，約60%），Syn（-），CgA（-），CD56（-），CK7（少量+），TTF-1（-），Napsin-A（-），ALK（D5F3）（-），PD-L1（22C3）（＜1%+）。臨床診斷：肺鱗癌Ⅲc期（T3N3M0）。給予信迪利單抗注射液[商品名：達伯舒，信達生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準字S20180016，規格：10 ml∶100 mg，批號：DP2107010]200 mg，靜脈滴注（2022年2月5日）；吉西他濱（商品名：澤菲，江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20030104，規格：0.2 g）1.4 g，靜脈滴注（2022年2月6日）；卡鉑（商品名：波貝，齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180，規格：10 ml∶100 mg）0.45 g，靜脈滴注（2022年2月6日）。2月5日下午，患者訴雙手掌指關節及左膝關節腫脹疼痛，查體雙手尺側偏斜，雙手掌指關節及左膝關節腫脹、壓痛，膝關節處皮溫升高，并且伴有全身發熱，最高體溫38.5℃。完善相關檢查，結果回報：類風濕因子180.0 IU/ml，抗環瓜氨酸肽抗體＞400.0 RU/ml，紅細胞沉降率40 mm/h，C反應蛋白53.90 mg/L，雙手正位片（圖2）：雙手掌指關節狹窄變形，腕關節間隙狹窄，部分閉合，關節面毛糙、模糊，雙手符合類風濕關節炎表現，基于28個關節的疾病活動度評分[8]（DAS 28評分）＞5.1分，為重度疾病活動。

圖2 2022年2月8日雙手正位片（雙手掌指關節狹窄變形，腕關節間隙狹窄，部分閉合，關節面毛糙、模糊，符合類風濕關節炎表現）

予口服塞來昔布（國藥準字H20213058，規格：0.2 g，用法：0.2 g，bid）后關節疼痛無明顯改善。2月9日起加用強的松（國藥準字 H20033023，規格：5 mg，用法：10 mg，bid）口服，關節腫痛癥狀好轉，根據風濕科醫師建議，2月11日起加用硫酸羥氯喹（商品名：紛樂，國藥準字 H19990263，規格：0.1 g，用法：0.1 g，bid）改善病情。2月14日強的松逐漸減量至15 mg，qd。2月15日復查血常規：白細胞計數4.16×1012/L、紅細胞計數3.88×1012/L、血紅蛋白量118 g/L、血小板計數72×109/L、中性粒細胞計數2.77×109/L，考慮出現化療后骨髓抑制（Ⅱ級），遂停用硫酸羥氯喹，并予升血小板處理。因出現Ⅱ級骨髓抑制，此次治療周期中未進行第8天吉西他濱化療。2022年2月22日予帶強的松出院。后續周期治療中預防性予強的松10 mg，bid，口服，雖然用藥期間仍有左手掌指關節及左膝關節腫脹壓痛，但患者自覺疼痛癥狀較第一次用藥時減輕，但DAS 28評分＞5.1分，考慮重度疾病活動。3月18日復查胸部CT，提示右肺上葉軟組織灶較前減小，大小約34 mm×26 mm，見圖3。

圖3 2022年3月18日胸部CT（右肺上葉近肺門處團塊軟組織密度影，大小約34 mm×26 mm）

2 討論

2.1 不良反應相關性分析

信迪利單抗聯合吉西他濱和鉑類化療，用于不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌的一線治療[9]。本例患者為晚期肺鱗癌，符合適應證范圍內用藥。本例患者在使用信迪利單抗當天下午開始出現以雙手掌指關節、左膝關節為主的關節腫脹、疼痛，關節癥狀發生在吉西他濱和卡鉑用藥之前，基本排除由吉西他濱和卡鉑注射液引起。雖然在用藥之前未檢查血沉、C反應蛋白等炎癥指標，但患者未訴有關節疼痛、晨僵等癥狀，查體也無關節腫脹、壓痛，可以認為信迪利單抗的使用與不良反應出現存在一定關系。信迪利單抗說明書中提及肌肉骨骼類免疫相關不良事件，既往文獻[5-7]中也有其他PD-1/PD-L1抑制劑有導致免疫相關性關節炎的報道，因此本例患者符合PD-1抑制劑已知的不良反應。在經糖皮質激素治療后關節疼痛癥狀明顯改善，說明藥物治療有效?；颊哂盟幒髲筒樾夭緾T提示肺部原發灶較前減小，但腫瘤仍存在于肺部及多處淋巴結，無法完全排除腫瘤性因素引起的關節炎活動。發病時正處于冬季，不能排除氣候因素引起類風濕關節炎活動。根據諾氏藥物不良反應評估量表客觀評估，可判斷本例不良反應的關聯性評價為“很可能”[10]。

2.2 風濕性irAEs的臨床表現和特征

irAEs幾乎可以影響每個器官，風濕性irAEs并不少見，并且越來越多地被認識。查閱文獻，風濕性irAEs患病率5%～7.7%不等，從第一次ICIs給藥到出現風濕相關癥狀的時間為4～38周，大多數研究報告的中位時間≤12周[2]。常見的表現形式有關節炎、肌炎、風濕性多肌痛等，血管炎、干燥綜合征、硬皮病等表現較少見，其確切的發病頻率尚不清楚。肌炎是主要累及骨骼肌的炎癥，涉及肌肉或肌肉群的顯著不適。炎癥性關節炎通常被識別為關節疼痛或關節腫脹、僵硬。大多數發生肌肉骨骼irAEs的患者沒有自身抗體陽性或自身免疫性疾病家族史，但在自身抗體陽性或既往有自身免疫性疾病的癌癥患者中使用免疫療法時，原有的自身免疫性疾病更容易復發，也更容易發生irAEs[11-12]。

2.3 風濕性irAEs的管理和治療

目前，臨床對風濕性irAEs的疾病機制缺乏深入了解，對其管理和治療可以借鑒已知的自身免疫性疾病。在開始ICIs治療之前，并不推薦每位患者進行自身抗體的檢測，合并自身免疫性疾病并不是使用癌癥免疫療法的禁忌證，但應盡可能將基線免疫抑制方案保持最低劑量。當出現肌肉骨骼癥狀時，應根據疾病嚴重程度選擇相應的給藥方案和給藥途徑。對于出現輕至中度風濕表現且沒有禁忌證的患者，首選非甾體抗炎藥或對癥治療。若對癥治療無效，可選用全身性糖皮質激素或改善病情的抗 風 濕 藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）[13]。KOSTINE等[6]報道了發生irAEs的患者對低至中等劑量的強的松或對癥治療有反應，并且不需要停用ICIs。MOORADIAN等[14]報道了對糖皮質激素反應不佳的患者聯合使用DMARDs藥物，取得了較好的療效。對于難治性病例，可選擇生物制劑進行治療。CAPPELLI等[15]報道了兩例使用腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制劑治療后控制關節炎癥狀的病例。KIM等[16]報道了三例ICIs引起的嚴重多發性關節炎并接受托珠單抗治療成功的案例。提示抗白介素-6抗體可能是皮質類固醇或TNF抑制劑的有效替代藥物。風濕性irAEs病例通常對免疫抑制治療有反應，四分之一到三分之一的患者需要皮質類固醇以外的其他治療方法。使用皮質醇激素或DMARDs藥物對ICIs療效的影響尚不確定。有研究稱糖皮質激素可能會損害ICIs的抗腫瘤療效，建議在開始ICIs治療前謹慎使用皮質類固醇[17-18]。大部分發生風濕性irAEs的患者不需要停用ICIs治療，有些患者即使在停用ICIs后，ICIs誘導的炎癥性關節炎還是有可能持續存在，尤其在使用ICIs時間較長、接受ICIs聯合治療的患者中。CALABRESE等[19]報道了在免疫治療停止后風濕癥狀持續時間超過2年的案例。目前關于ICIs治療引起的風濕相關不良事件的最佳治療方案尚不清楚，需要進一步的研究來解決這一臨床問題。

新發風濕性irAEs通常在ICIs治療一段時間后發作，而原有風濕性疾病在ICIs啟動后不久即可能出現癥狀。本例患者合并自身免疫性疾病，行信迪利單抗治療后即出現多個小關節腫痛，結合自身抗體等結果，考慮類風濕關節炎復發，本例患者對糖皮質激素應答良好，無須停用ICIs治療。

3 結語

綜上，ICIs療法是腫瘤治療的新方式，關于其不良反應的認識有限。當接受ICIs治療的患者出現無法用原發腫瘤解釋的風濕表現時，應考慮風濕性irAEs并進行診斷性檢查。風濕性irAEs的臨床表現具有多樣性、非特異性、不典型性，復雜多變，難以早期識別，醫師應在使用ICIs之前對患者進行充分評估，對已確診的患者按照不良反應的嚴重程度分級來進行相應處理。臨床醫師應對出現肌肉骨骼癥狀的患者及時提供幫助，避免延誤診治。對于合并自身免疫病的患者，在開始ICIs治療之前盡可能保持最低劑量的激素和免疫抑制方案，將肌肉骨骼癥狀緩解到可接受的水平，使患者能夠維持有效的癌癥免疫治療。