慢性腎臟病患者高尿酸血癥的臨床危險因素回顧性分析

王向托,張瑞英,張曉艷,王麗媛,魏 靜,張成果

(河北醫科大學附屬哈勵遜國際和平醫院 腎內科，河北 衡水053000)

在人體中，尿酸(UA)是嘌呤分解代謝的最終產物，嘌呤單核苷酸分解代謝為次黃嘌呤和鳥嘌呤，黃嘌呤氧化酶(XO)通過催化次黃嘌呤氧化成黃嘌呤，黃嘌呤再被氧化形成UA[1]，大約有2/3通過尿液排出，其余1/3通過胃腸道排出[2-3]，任何GFR的下降都伴隨著UA潴留。越來越多的證據表明，高尿酸血癥不僅是CKD的一個結果，也是一個危險因素[4]。在3-5期CKD患者中，高尿酸血癥與腎臟替代治療和全因死亡的發生率密切相關[5]。HUA作為心血管疾病(CVD)的危險因素，常伴有代謝綜合征(Mets)、高血壓、糖尿病、血脂異常和肥胖[6]。最近的研究表明SUA水平與血脂異?？赡艽嬖陉P聯，但存在爭議[7]。有研究表明高尿酸血癥與TG顯著相關，與HDL-C無關，SUA與血脂各成分之間的關系尚不統一，是否與性別相關，也存在一定爭議。因此值得進一步研究，以確定更多關于SUA和血脂異常之間的關系。本研究旨在研究CKD患者SUA與Cys-C、血脂、血壓、性別等關系，結合相關文獻，得出SUA升高的可能危險因素，為臨床CKD的SUA管理提供一定依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇收集2018年3月-2019年3月在河北醫科大學附屬哈勵遜國際和平醫院腎內科住院的GFR>90 ml/min的非透析CKD患者126例，男性 67例，女性 59例，年齡在18～79歲，依據SUA水平分為兩組，HUA組62例，non-HUA組64例。

高尿酸血癥診斷標準：依據2013年高尿酸血癥和痛風治療的中國專家共識：正常嘌呤飲食狀態下非同日兩次空腹SUA男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。

1.2 入組標準1)年齡大于18歲；2)符合2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)定義的慢性腎臟病診斷標準；3)GFR>90 ml/min的非透析患者。

1.3 排除標準1)近3個月服用影響尿酸代謝的藥物，如非布司他、別嘌醇、苯溴馬隆等；2)繼發性腎臟病，如系統性紅斑狼瘡、淀粉樣變性、結締組織病、糖尿病導致的CKD；3)嚴重的心肺功能不全；4)患有引起繼發性尿酸升高的疾病，如腫瘤、泌尿系梗阻等。

1.4 臨床數據采集收集所有患者的臨床資料，性別、年齡、是否患糖尿病、SBP、DBP、Fib、Alb、Hb、BUN、Scr、SUA、Cys-C、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Lp(a)、CRP。

2 結果

2.1 兩組資料比較

HUA組62例，non-HUA組64例，兩組性別(χ2=0.000，P=0.991)無統計學差異(P>0.05)，是否患糖尿病(χ2=0.304，P=0.581)無統計學差異(P>0.05)。BUN(t=4.064、P<0.001)、Scr(t=4.133、P<0.001)、Cys-C(t=5.278、P<0.001)、HDL-C(t=2.413、P=0.017)差異有統計學差異(P<0.05)(表1)。Age、SBP、DBP、Fib、Alb、Hb、TC、TG、LDL-C、Lp(a)、CRP差異無統計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料及臨床資料比較

2.2 多因素Logistic回歸分析

對BUN、Scr、Cys-C、HDL-C建立多因素Logistic回歸模型，經逐步回歸分析，BUN、Scr無顯著性差異(P>0.05)；Cys-C(B=2.940，P=0.005)、HDL-C(B=-1.268，P=0.002)被回歸方程接受，Cys-C、HDL-C是HUA發生的影響因素，HDL-C是保護因素，Cys-C是危險因素(表2)。

表2 HUA可能危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 受試者運算特征曲線(ROC曲線)

多因素Logistic回歸分析顯示Cys-C是HUA發生的危險因素，為探討Cys-C對HUA發生有實際意義的截斷點，對126例患者的Cys-C繪制ROC曲線。Cys-C曲線下面積0.737(95%CI：0.651-0.823)，靈敏度77.4%，特異度59.4%，根據約登指數，最佳截斷值是1.1450 mg/L，大于該截斷值的CKD患者合并HUA的風險較大(表3，圖1)。

表3 Cys-C的臨界值、靈敏度、特異度、AUC及95%可信區間

圖1 Cys-C預測HUA發生的ROC曲線

3 討論

SUA水平隨著GFR的降低而升高，高尿酸血癥與CKD有關。在CVD中，UA可通過降低一氧化氮(NO)水平引起內皮功能障礙，使血管舒張功能降低[8]。UA是人體中嘌呤核苷酸代謝的終產物，它具有良好的抗氧化能力，是誘導2型免疫反應所必需的[9]。UA一旦進入細胞內環境，它將變為一種強力的促氧化劑，產生引起腎功能損傷和CVD的氧化劑。據報道，UA通過這些氧自由基產物誘發炎癥，在內皮功能障礙中發揮重要作用，并可能導致糖尿病腎病的發展[10]。高尿酸血癥介導的內皮功能障礙已被證實可通過刺激血管平滑肌細胞增殖而減少腎臟灌注[11]，并伴隨腎小球高壓和腎小球硬化，這表明SUA水平升高是腎臟進展的有害因素[12]。本研究證實，Cys-C是引起CKD患者HUA發生的危險因素，而HDL-C是保護因素。

Cys-C是一種可溶性非糖基化堿性蛋白，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族，分子量13 kDa，它由所有有核細胞以恒定的速率產生，不與血漿蛋白結合，Cys-C通過腎小球自由過濾，在近端腎小管中重新吸收和分解。Cys-C是肌酐的潛在替代標志物，對早期腎功能下降更敏感，因為它不受年齡、性別、飲食或炎癥的影響，使其成為腎功能的理想內源性標志物[13-14]。研究表明，血清Cys-C升高與微量白蛋白尿和GFR降低有顯著相關性，而GFR降低可反映腎功能受損[15]。Cys-C是組織蛋白酶的有效抑制劑，降解細胞內和內吞的蛋白質，重組細胞外基質，并觸發細胞凋亡，并影響中性粒細胞的遷移和單核細胞數量的增多，進而參與炎癥反應[16]。王少慧等研究表明，2型糖尿病合并高尿酸血癥患者Cys-C水平與SUA、Scr呈正相關[17]，研究表明，高尿酸血癥通過多種獨立機制導致腎臟損傷，包括內皮功能障礙介導的腎血管收縮、炎癥和腎素-血管緊張素系統(RAS)的激活、腎小管間質纖維化[18-19]。

SUA被認為與糖尿病、CVD、CKD和Mets(如肥胖、高脂血癥)等疾病相關[20]。高尿酸血癥與血脂的關系復雜，結果存在爭議。大部分研究表明高尿酸血癥的發生與血脂異常相關，包括TG與TC水平，其中高甘油三酯血癥(HTG)最為常見。Peng等人研究表明，SUA水平與LDL-C、TG、TC、載脂蛋白(Apo)-B、TG/HDL-C、Apo-B/A-I密切相關，而與HDL-C水平呈顯著負相關[21]。類似還有，Sarmah等人研究表明SUA與LDL-C和HDL-C水平相關[22]。Walldius等研究表明，Apo-B/A-I被證明是心血管事件強有力的風險預測因子之一[23-24]。陶麗等人的研究結果顯示，血漿HDL-C水平與CVD風險呈負相關[25]。這些發現加強了SUA、血脂異常和冠心病(CHD)風險之間關系的證據，UA可能會強化許多與CVD風險相關的病理生理機制。Apo-B/A-I和胰島素水平的升高被證明可以降低估計的腎小球濾過率(eGFR)或減少腎臟UA的排泄[26-27]，從而引起HUA。然而，高尿酸血癥可通過增加MCP-1和減少脂聯素的產生來影響脂肪細胞，從而導致胰島素抵抗(IR)和炎癥反應[28-29]。

UA引起線粒體氧化應激、內質網應激后固醇調節元件結合蛋白(SREBP)的激活、核苷酸結合寡聚結構域(NOD)樣受體家族3(NLRP3)炎性小體的激活[30-32]，對脂質代謝產生負向影響,促進脂質的合成與沉積。高TG水平通過磷酸戊糖途徑加快嘌呤的再合成，引起UA合成增加。高尿酸血癥和肥胖都與IR有關，Li等認為，SUA水平升高可能通過內皮型一氧化氮(eNO)生物利用度降低而導致IR[33]。肥胖也與IR密切相關，這可能是由于脂肪組織中的促炎M1巨噬細胞刺激釋放IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α和產生氧化應激[34]的自由基而引起IR[35]。此外，最近的證據表明NLRP3炎癥小體可以被UA直接激活，也可以通過產生氧自由基間接被激活[36]，進而影響脂質代謝。

HDL-C在抗動脈粥樣硬化中起關鍵作用。膽固醇反向轉運(RCT)被認為是解釋HDL-C預防CVD的重要機制。HDL-C還具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗血栓形成的功能[37]，因此，其重要性遠遠超過RCT。另外，HDL-C調節多種免疫細胞功能，主要是通過改變脂筏的膽固醇含量，它調節樹突狀細胞(DC)、單核細胞、巨噬細胞、T細胞和B細胞[38]。apoA-I和apoA-II是主要的HDL-C相關蛋白。apoA-I刺激IL-10和前列腺素E(PGE)2的產生，從而抑制DC分化和功能[39]，降低T細胞的活化和IL-12的產生[40]。HDL-C通過終止脂質過氧化的連鎖反應來保護機體免受氧化損傷。HDL是極其復雜的粒子，具有獨特的環境適應能力，不斷改變其化學成分和三維結構[41]。在慢性炎癥條件下，蛋白結構的改變和新表位的出現可能導致自身抗體的產生和進一步的HDL功能障礙。抗HDL和apoA-I的自身抗體滴度升高已被證實與CVD風險的增加有關[42]。這些抗體已被認為在自身免疫性疾病背景下血管疾病的一個新的生物標志物[43]。HDL-C的抗炎和抗氧化功能，與RCT在預防動脈粥樣硬化方面同樣重要。值得注意的是，HDL-C具有抗氧化特性，主要歸因于apoA和對氧磷酶(PON) -1，并抑制LDL的氧化修飾。HDL-C也抑制單核細胞的遷移以及內皮細胞中黏附分子的表達。SUA水平的升高與CKD、CVD和死亡率的發生和發展有關，通過幾種發病機制，如炎癥和氧化應激。氧化應激甚至存在于CKD的早期，并與腎功能的惡化平行發展，在維持性血液透析的終末期腎病患者中更為嚴重。雖然SUA在血漿中作為抗氧化劑，外源性攝入抗氧化劑已被反復證明可以預防CKD患者的炎癥、動脈粥樣硬化和氧化應激，此外，某些抗氧化劑被認為具有降低尿酸的特性[44]。Han等研究表明高尿酸血癥與脂代謝異常和中樞性肥胖相關，其機制可能是脂代謝異常影響傳入動脈和傳出動脈，導致其狹窄甚至閉塞，從而導致腎臟清除UA減少。SUA清除減少導致脂蛋白酯酶活性下降，進而引起甘油三酯分解減少而出現脂質代謝異常[45]。

本研究中，我們證實了HDL-C水平與CKD患者HUA的發生呈負相關，但未發現與TC、TG和LDL-C相關。類似研究顯示，與無癥狀高尿酸血癥相比，血脂異常更常見于痛風患者，HDL-C是痛風患者SUA水平的保護性預測因子[46]，Ni等研究發現HDL-C水平的降低與高尿酸血癥的發生獨立相關[47]，本研究結果與此報道基本一致。王嘉楠等對老年居民高尿酸血癥的相關研究也顯示HDL-C與SUA呈負相關，高HDL-C是HUA的保護因素[48]。本研究Logistic回歸分析中HDL-C回歸系數為-1.268，優勢比(OR)是0.281，提示HDL-C與HUA發生呈負相關，可能的解釋是隨HDL水平下降，其抗炎、抗氧化特性隨之下降，增加了高尿酸血癥通過炎癥和氧化應激介導的內皮功能損傷，進而加重腎臟受損。

本研究顯示，Cys-C是CKD患者發生HUA的危險因素，Cys-C>1.1450 mg/L是預測HUA發生的最佳臨界值。本研究樣本例數不足夠多，BMI及空腹血糖數據缺失，飲食結構未納入研究因素，造成研究結果有一定的局限性，需要后續大樣本的臨床研究進一步證實。在臨床實踐中，由于高尿酸血癥與CKD相關，互為因果，常并發血脂異常，需要制定適當的治療方案，通過改變飲食結構、生活方式和藥物措施，避免腎臟進展，降低Cys-C水平，以改善CKD患者的長期預后，有必要將脂質檢測納入痛風甚至高尿酸血癥的常規治療，對于有多種CVD危險因素的患者，血脂和尿酸代謝紊亂的檢測和治療在臨床中應該給予足夠重視，對于高尿酸血癥的管理策略需要進一步研究。