腹腔鏡胰十二指腸根治術后胰瘺風險預測模型開發及驗證

劉香玉，鄭 沖，陳 鑫，鄭依萍，周丹丹

(吉林大學第一醫院 放射線科，吉林 長春130021)

世界上第一例胰腺十二指腸切除術(PD)報道于1941年[1]。此后，經過不斷的改進和完善，胰十二指腸切除術已成為臨床上治療胰頭部、十二指腸、膽總管下段及壺腹周圍相關疾病最重要的手段之一，目前最常采用的術式有常規開腹手術及腹腔鏡下胰十二指腸根治術(LPD)，這兩種方式均能完整的切除病灶并取得令人滿意的術后結果，然而，腹腔鏡下胰十二指腸根治術以其術時短、切口小、出血量少、術后住院時間短等微創優勢在臨床上成為首選[2-4]。隨著醫療環境及手術器械的改進和臨床外科醫師手術水平的提升，LPD的術后死亡率明顯下降，但依然會發生各種嚴重程度不同的術后并發癥，包括胰瘺、膽瘺、乳糜漏、術后出血、胃排空延遲、腹腔感染、膿毒癥等。其中，術后胰瘺(POPF)是最常見和最嚴重的并發癥，發生率約為5%-45%，致死風險約為1%-25%[5-7]。由于胰液的腐蝕性極強，胰液漏至腹腔內后引起嚴重腹腔感染、腹腔內大出血、敗血癥及多器官功能衰竭等其他術后并發癥，嚴重者會導致死亡。既往大量研究確定了POPF的危險因素并得到廣泛認可，如BMI、主胰管直徑、胰腺質地和失血量，同時建立了瘺管風險評分(FRS)及改良瘺管風險評分(a-FRS)模型[8-9]。研究表明，基于多相增強計算機斷層掃描(CT)計算的細胞外體積(ECV)分數與胰腺的纖維化程度相關，但有關其對LPD術后POPF的預測價值的研究報道甚少[10]。因此，本研究旨在基于增強CT測量的客觀因素建立一種有效的POPF風險預測列線圖模型并進行驗證，以協助醫生術前篩選胰瘺的高危患者。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2017年8月至2021年4月因胰頭部、十二指腸、膽總管及壺腹周圍惡性腫瘤就診于吉林大學第一醫院肝膽胰外科且接受腹腔鏡胰十二指腸根治術患者，通過吉林大學第一醫院電子病例資料庫統計相關臨床信息、實驗室及術前增強CT影像學資料，排除臨床資料不完整及腹部增強CT資料缺失患者85例，最終共有441例患者符合入組標準納入研究。其中男性257例(58.3%)，女性184例(41.7%)，平均年齡60.4±8.7(27-80)，術后病理類型包括膽總管腺癌、膽總管乳頭狀癌、十二指腸腺癌、胰腺導管腺癌、胰腺鱗癌、胰腺腺鱗癌、壺腹腺癌、胰腺導管乳頭狀癌。所有手術均在腹腔鏡下完成且主刀外科醫生具有豐富的腹腔鏡手術經驗，患者及家屬術前均被告知手術風險且簽定術前知情同意書。

入組標準：年齡18-80周歲；術前進行腹部增強CT檢查，與LPD間隔時間小于2個月；術后病理證實為惡性，且術前檢查無遠處轉移和大血管侵犯現象；術中無大血管切除重建記錄。

排除標準：臨床資料不完整或數據缺失；不能耐受手術或中轉開腹手術；術中大動脈切除或重建；CT圖像質量太差影響數據測量和分析。

1.2 資料收集

胰瘺的定義：參照2016版ISGPS胰瘺指南[5]，將臨床相關胰瘺定義為術后≥3天任意腹腔引流液中淀粉酶濃度超過血清淀粉酶濃度參考上限值3倍且需要常規治療外的臨床干預。臨床相關胰瘺又包括B、C級胰瘺；相較于2005年的舊版本胰瘺指南，此新版本將原來的A級胰瘺重新定義為生化瘺，為非臨床相關性胰瘺，生化瘺的主要臨床表現為術后引流物淀粉酶含量短暫升高，無需臨床給予特殊干預或治療，且對患者的預后不會產生影響。2016年ISGPS胰瘺診斷分級標準見表1。

收集一般臨床資料及實驗室指標：年齡、性別、體重指數(BMI)、生活習慣(吸煙史、飲酒史等)、既往慢性病史(高血壓、糖尿病、冠心病等)；術前白細胞計數(WBC)、術前總膽紅素(TBIL)、術前白蛋白(ALB)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、腫瘤標記物CA199、CA125。

表1 2016年ISGPS胰瘺診斷分級標準

收集影像學指標：胰腺深度、胰腺實質厚度、主胰管直徑(PMD)、肝胰CT值比、胰脾CT值比、腹圍(AC)、腹部總脂肪面積(TFA)、腹腔脂肪面積(VFA)、腹壁皮下脂肪面積(SFA)、細胞外體積(ECV)分數。

影像學指標測量方法：選擇5 mm層厚原始圖像傳輸到CT智能工作站進行數據分析，CT各項參數測量由一位對臨床資料不知情的腹組放射科醫師完成。選取SMV與PV匯合的左側緣層面，分別測量主胰管直徑與胰腺實質厚度，在同一層面水平測量胰腺深度；選取未增強原始圖像在肝胰脾實質內放置范圍為1 cm2的感興趣區(ROI)各測量2次CT值取平均值，注意避開鈣化灶及大血管；使用工作站AVW軟件進行腹圍測量及腹部脂肪分析，選取臍水平面作為測量平面，脂肪CT值范圍設置為-30 HU～-240 HU，智能計算腹部總脂肪面積(TFA)，以腹壁肌肉內外側緣及脊柱旁肌肉內側緣為邊界，手動勾畫出腹壁皮下脂肪(SFA)及腹腔脂肪(VFA)范圍并進行智能計算(圖1)。

圖1 脂肪勾畫

圖2 ECV數據測量

1.3 統計學方法

評價列線圖預測模型的預測效能指標使用區分度檢驗(Discrimination)、及校準度檢驗(Calibration)。采用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)進行模型的區分度檢驗。采用Hosmer-Lemeshow檢驗進行預測模型的校準度檢驗，P>0.05預測模型的校準度較好且P值越大，說明預測模型的校準度越好(即預測值與實測值相接近)，若P<0.05則說明模型預測值與實際值存在一定的差異，校準度較差[11]。

2 結果

2.1 一般情況

最終收集符合納入排除標準的研究樣本共441例，分析顯示男性257例(58.3%)，女性184例(41.7%)，平均年齡60.4±8.7歲；吸煙史者56例(12.7%)；飲酒史39例(8.8%)；高血壓病史者62例(14.1%)；糖尿病病史患者60例(13.6%)；冠心病病史26例(5.9%)；胰管直徑<0.3 cm患者243例(55.1%)；組織病理提示胰腺癌來源患者85例(19.3%)，非胰腺癌來源組織病理患者356例(80.7%)。所有患者中術后發生CR-POPF的患者共69例，非CR-POPF患者共372例。

將所有樣本按7∶3的比例隨機拆分為建模組(312)和驗證組(129)，統計分析建模組和驗證組之間人口統計學和既往病史資料、臨床指標及影像學指標，觀察到兩組之間的臨床影像特征無顯著性差異(P>0.05)，見表2、表3。

表2 患者臨床特征

表3 患者影像特征

2.2 單因素及多因素Logistic回歸分析結果及構建POPF風險預測模型

將建模組312例患者進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示有8項指標與CR-POPF的發生相關：PMD(P<0.001)，BMI(P<0.001)，TFA(P<0.001)，VFA(P=0.014)，SFA(P=0.017)，胰腺深度(P=0.019)，肝胰比值(P=0.046)，ECV(P<0.001)。將單因素分析得出的結果進行多因素二元Logistic回歸分析，并篩選出客觀指標進行模型構建，結果顯示：BMI(P<0.001；OR=5.225；95%CI:2.418-11.417)，TFA(P<0.001；OR=5.212；95%CI:2.280-11.916)，ECV(P<0.001；OR=14.855；95%CI:5.222-42.258)，PMD(P=0.095；OR=2.128；95%CI:0.876-5.170)(表4)。

表4 多因素分析結果

結合回歸系數建立數學模型：

Logit(P)=-5.749+1.659X(BMI)+1.651X(TFA)+2.698X(ECV)+0.755X(PMD)

數學公式說明：P為LPD術后CR-POPF的發生概率(取值區間0～1)。

2.3 評估及驗證POPF風險預測模型的區分度及校準度

區分度評估：采用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)進行模型的區分度檢驗(圖3)。結果可見ROC曲線下的面積為0.903(95%CI：0.869-0.938)，說該模型具有良好的區分度。

圖3 建模組ROC曲線

校準度評估：使用霍斯默-萊梅肖擬合優度檢驗進行預測模型的校準度檢驗并繪制校準曲線(圖4)，P>0.05且P值越大說明預測模型的校準度越好(即預測值與實測值相接近)。結果χ2=8.23，P=0.606，該預測模型具有較好的鑒別能力。

圖4 模型校準曲線

模型驗證：將驗證組129例患者數據代入預測模型并繪制ROC曲線(圖5)，結果顯示驗證組ROC曲線下的面積為0.875(95%CI：0.780-0.952)，說明模型具有良好的預測能力。

圖5 驗證組ROC曲線

2.4 預測模型可視化

利用StataSE軟件繪制臨床預測模型nomogram列線圖(圖6)，將每個預測指標的得分相加得到總得分，依據總得分讀取相應的預測概率。

圖6 預測CR-POPF風險的列線圖模型

3 討論

目前，POPF仍然是腹腔鏡下胰十二指腸根治術后最常見和最嚴重的并發癥[12]。生化漏的主要表現為引流物淀粉酶含量短暫升高，故無需給與臨床干預措施，而臨床相關胰瘺(包括B級和C級CR-POPF)可能會引起其他術后并發癥發生，如：腹腔大出血、嚴重腹腔感染、多器官功能衰竭等，從而導致患者住院時間延長，加重經濟負擔[7]。大量國內外研究顯示，導致LPD術后胰瘺的危險因素眾多，概況起來主要包括三大類：患者相關因素，如年齡、BMI、營養狀況等；胰腺相關因素，胰腺質地、胰管直徑、胰腺厚度、殘余胰腺體積等；手術相關因素，如手術時長、術中失血量等[13]。其中，胰腺質地柔軟、BMI、小胰管直徑及術中失血量大是胰瘺的獨立危險因素得到大眾的廣泛認可[14-15]。考慮到胰腺質地是主觀性預測因素，本研究旨在構建一個基于增強CT客觀測量指標的POPF風險預測列線圖模型，以幫助臨床醫生有效篩選LPD術后POPF高危患者。本研究開發了一個包含BMI、TFA、ECV及PMD的列線圖模型，該模型顯示出來良好的區分度及校準度，具有較好的預測能力，且模型中包含的預測因素都是客觀可測的。

ECV定義為血管外-細胞外間隙及血管內間隙的總和，ECV分數可以借助增強計算機斷層掃描預對比劑和平衡相之間組織和主動脈的絕對增強計算[10]。目前，ECV分數已用于心臟纖維化及肝臟衰竭評估，同時，也有研究開始使用ECV分數進行胰腺纖維化和胰腺癌預后評估[16-18]。然而，胰腺ECV分數用于LPD術后POPF發生預測方面的研究非常罕見，所以本研究納入胰腺ECV分數為預測指標，并發現ECV分數為胰瘺的獨立危險因素，本研究結果與Sofue等[10]的研究結果相符。有研究發現胰腺脂肪浸潤是術后胰瘺的重要危險因素，但是術前通過一般檢查評估胰腺脂肪浸潤具有極大的挑戰性。一般肥胖患者胰腺脂肪浸潤程度較重，猜想胰腺脂肪浸潤可能與患者腹部脂肪分布面積相關，本次研究對患者腹部脂肪分布面積進行勾畫，并證實腹部總脂肪面積為胰瘺的相關危險因素，Tranchart等[14]研究也證實腹部脂肪分布與胰腺脂肪浸潤及胰瘺發生相關。胰管直徑小是公認的胰瘺獨立危險因素，可能與小胰管直徑易導致胰管堵塞，不利于分泌液的正常引流，且增加了胰腸吻合難度，導致吻合口縫合不牢固相關[19-20]。

相較于既往常規采用的FRS及a-FRS風險評分系統，本研究的CR-POPF列線圖診斷模型更加具有優勢。FRS及a-FRS評分包含預測指標有胰腺質地、病理結果、胰管直徑、術中失血量、BMI，其中胰腺質地由手術操作者術中進行主觀評價，缺乏客觀性[21-22]。本研究的列線圖模型納入了與胰腺纖維化相關的ECV分數預測指標，可通過術前CT計算得出。本研究開發的新的列線圖預測模型預測性能優于a-FRS評分系統(AUC,0.90,95%CI:0.86-0.93 vs 0.72,95%CI:0.68-0.76)。此外，本研究基于列線圖的POPF診斷模型中包含的預測指標都是客觀因素，且依靠術前CT檢查就可獲得，所以，該模型臨床應用前景廣闊，可協助臨床醫生做出術后PF的早期篩選。

綜上所述，BMI、ECV分數、TFA、PMD是臨床相關胰瘺的預測危險因素，基于這些指標建立新的POPF列線圖診斷模型，具有良好的鑒別能力與預測性能，該模型在臨床上具有較好的應用前景，可協助醫生術前早期篩選胰瘺高危患者，制定個體化管理與術后護理。但是本研究結果仍需大樣本的前瞻性研究進行進一步驗證。