多形性脂肪肉瘤患者術后總體生存率預測的諾模圖建立

皮楊威，童悅歆，姜利明，鞏 巖，朱德瑾，趙東旭

(吉林大學中日聯誼醫院 脊柱外科，吉林 長春130033)

多形性脂肪肉瘤(PLPS)是一種罕見的肉瘤，具有高度侵襲性和復發性，約占所有脂肪肉瘤的5%-10%[1]，最常見于四肢以及腹腔內和腹膜后區域[2]。以往的研究表明，其5年和10年總體生存率分別為54%和40%，癌癥特異生存率分別是60%和53%[3]。根據NCCN軟組織肉瘤指南，脂肪肉瘤的治療效果主要取決于手術切除[4]，因此手術治療是PLPS的最佳選擇，與未接受手術的患者相比，接受手術的PLPS患者的生存率顯著提高[5]。根據臨床數據分析，即使在根治性手術后，PLPS仍有一定的復發率，需要反復手術、放療或化療[6]。盡管手術后患者的生存率較未手術患者有所提高，但術后死亡的發生率仍很高，死亡原因也有很多，例如多器官功能衰竭[7]，致使其成為臨床研究中的一個難題。此外，術后殘留的PLPS(手術切緣陽性)非常常見,因此，額外的治療及干預措施就顯得尤為重要。研究表明，放射治療在術后輔助治療中顯示出巨大潛力，可延緩病情的進展和復發，接受輔助放療患者的生存率明顯高于未接受輔助放療的患者[5]。因此，準確估計這些患者的預后有助于臨床決策，本研究旨在確定PLPS術后患者的預后因素，基于監測、流行病學和最終結果(SEER)數據庫，本研究獲得了一個基于人群的隊列來研究預后因素，并開發諾模圖和基于網絡的生存計算器，以評估PLPS患者手術后的生存率。

1 方法

1.1 數據源

SEER數據庫是最大的公開癌癥數據庫，覆蓋約28%的美國人口[8]。疾病編碼使用國際腫瘤疾病分類第3版(ICD-O-3)。

1.2 患者選擇

使用SEER*Stat(8.3.8)從2004年至2015年SEER數據庫中提取PLPS術后患者的數據。患者納入標準為：(1)2004年至2015年間，患者在組織學上被診斷為PLPS；(2)根據ICD-O-3，組織學類型記錄為8854的患者。排除婚姻狀況、年齡、種族、性別、原發部位、分級、放療、化療和隨訪數據未知且未進行癌癥外科手術的PLPS患者。最后，286例PLPS術后患者被納入本研究。圖1顯示了本研究中選擇程序的流程圖。TNM分期是根據美國癌癥聯合委員會(AJCC)第8版TNM分期系統確定的。

1.3 研究變量

數量和百分比(n，%)用于描述分類變量。本研究收集了SEER數據庫中記錄的11個變量。根據X-tile計劃(美國耶魯大學)獲得的最佳臨界值，將診斷時的連續年齡變量轉換為分類變量，然后將患者分為兩個年齡組(<65歲，≥65歲)。PLPS術后患者的原發腫瘤部位分為四肢、軀干和其他。其他研究變量包括婚姻狀況(未婚、已婚)、種族(黑人、白人、其他)、性別(男性、女性)、等級(分化良好、分化不良)、T分期(T1、T2)、N分期(N0、N1)、M分期(M0、M1)、放療(否、是)、化療(否、是)。研究終點定義為總體生存率(OS)。OS的時間從診斷日期到任何原因死亡或最后一次隨訪的時間計算。SEER數據庫不包含個人信息，因此本研究不需要知情同意。

1.4 統計分析

所選患者被隨機分為訓練隊列和驗證隊列，比例為7∶3。訓練隊列用于確定獨立的預后因素并繪制諾模圖，驗證隊列用于驗證諾模圖的性能。使用χ2檢驗比較兩個隊列之間的變量差異。

單變量和多變量Cox回歸分析用于確定獨立預后因素，并計算相對危險度(HR)和95%可信區間(CI)。單變量分析中P<0.05的變量被納入多變量分析。最后，只有多變量分析中P<0.05的變量才被確定為獨立預后因素，并被納入諾模圖的構建中。諾模圖的辨別能力通過受試者工作特征(ROC)曲線和曲線下面積(AUC)值進行評估。校準曲線用于評估實際結果和預測結果之間的一致性。決策曲線分析(DCA)曲線用以計算預測模型的凈獲益，顯示臨床實用性。此外，計算每個患者的總分，將兩個隊列中的患者按中位數分為低風險組和高風險組。繪制Kaplan-Meier生存曲線，并應用對數秩檢驗比較兩個風險組的生存結果。最后，使用“Dynnom”軟件包，根據諾模圖編制了基于網絡的生存計算器。

圖1 數據提取流程圖和研究設計

所有統計分析均在IBM SPSS Statistics版本25.0(SPSS，Inc)和R軟件版本3.6.3中進行。P<0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 PLPS術后患者的人口統計學和臨床病理學信息

共有286名PLPS術后患者最終被納入本研究，并被隨機分為訓練隊列(n=202)和驗證隊列(n=84)。所有患者的人口統計學和臨床病理學信息匯總于表1。大多數患者為已婚(65.38%)、老年人(≥65，45.80%)、白人(79.37%)和男性(61.54%)。88%以上的腫瘤分級為分化不良。最常見的原發部位是四肢(66.08%)，其次是軀干(31.12%)。此外，對于治療信息，大多數患者選擇放療而不是化療。結果表明兩組間基線資料無顯著性差異(P>0.05)。

2.2 PLPS患者術后OS的獨立預后因素

為了揭示PLPS患者術后OS的獨立預后因素，在訓練隊列中應用了單變量和多變量Cox回歸分析。結果如表2所示，單變量分析顯示，年齡、婚姻狀況、T分期、M分期和放療與OS顯著相關(P<0.05)。最后，在多變量分析中，年齡、婚姻狀況、T分期、M分期和放療是獨立預后因素(P<0.05)。

2.3 諾模圖的建立和驗證

基于5個變量，建立諾模圖來預測12個月、24個月和36個月的OS(圖2)。諾模圖顯示M期對OS的貢獻最大(HR:14.07，95%CI:5.72-34.61)，其次是T期(HR:2.86，95%CI:1.61-5.07)。PLSP術后患者的總分可以通過對每個點進行求和來計算，然后可以確定12個月、24個月、36個月的OS。例如，一名63歲的已婚PLPS患者在手術后接受了M0期、T2期和放射治療，其總分為153分，在12個月、24個月、36個月的預測OS分別為0.048、0.148和0.26。為了驗證訓練隊列中諾模圖的區分度，在訓練隊列中，預測12個月，24個月和36個月OS的AUC值為0.793，0.811和0.774(圖3-A)；在驗證隊列中，預測12個月、24個月、36個月OS的AUC值分別為0.830、0.670和0.612(圖3-B)。校準曲線顯示在訓練(圖4-A、B、C)和驗證隊列(圖4-D、E、F)中諾模圖預測值與實際結果之間具有良好的一致性。在訓練隊列(圖5-A、B、C)和驗證隊列(圖5-D、E、F)中，12個月、24個月和36個月OS的DCA曲線顯示出較好的正凈獲益，表明具有較強的臨床實用性。

2.4 基于諾模圖模型的風險分層系統

在建立諾模圖的同時，計算了每個PLPS術后患者的總分，并根據中位數144分將他們分為兩組：低風險組和高風險組。Kaplan-Meier生存曲線顯示，低風險組的生存概率高于高風險組(兩者P值均<0.0001)，這表明當患者被分為低風險組時，預后更好(圖6A、B)。

表1 多形性脂肪肉瘤術后患者的人口統計學和臨床病理學信息

表2 多形性脂肪肉瘤術后患者的單變量和多變量Cox回歸分析

圖2 預測PLPS患者術后12個月、24個月和36個月OS的諾模圖

圖3 訓練隊列(A)和驗證隊列(B)與時間相關ROC曲線

圖4 訓練隊列(A、B、C)和驗證隊列(D、E、F)分別于12個月、24個月和36個月的校準曲線

圖5 訓練隊列(A、B、C)和驗證隊列(D、E、F)分別于12個月、24個月和36個月的決策曲線分析

圖6 訓練隊列(A)和驗證隊列(B)不同風險組的Kaplan-Meier生存分析

2.5 基于網絡的生存計算器

為了方便直觀地應用諾模圖，構建了一個基于網絡的生存計算器(https://research1.shinyapps.io/DynNomapp/)。PLPS術后患者5個獨立預后因素和隨訪時間顯示在網絡界面的左側。然后，通過選擇相應的值和隨訪時間，可以顯示生存曲線、生存率和95%CI(圖7A、B)。

3 討論

目前，根治性手術被認為是PLPS的首選治療方法[4,9]。盡管接受手術的PLPS患者與未接受手術的患者相比具有更滿意的生存結果，但手術后PLPS患者的高復發率和死亡率仍然是臨床治療的一個挑戰。因此，有必要構建一個模型來評估PLPS術后患者的OS，這對于PLPS患者手術后的臨床管理尤為重要。

本研究回顧性分析了SEER數據庫中286例PLPS術后患者的數據，并確定了五個獨立的預后因素，包括年齡、婚姻狀況、M期、T期和放療。基于這些預后因素，構建了一個諾模圖來預測PLPS術后患者12、24、36個月的OS。ROC曲線、校準曲線和DCA曲線分別顯示了諾模圖良好的分辨能力、校準能力和臨床實踐能力。此外，為了便于模型的應用，構建了一個基于網絡的生存計算器，通過輸入五個確定變量的時間點和特定值，可以報告特定時間下95%CI的患者生存概率。該在線工具不僅可以隨時準確預測患者的預后，還可以節省計算各變量的分數及總分數的繁瑣步驟[10]。通過應用所開發的模型，臨床醫生將能夠根據一些已知因素預測個體存活概率，估計死亡率風險，并為PLPS術后患者做出個性化醫療決策。

圖7 網頁諾模圖操作界面

本研究表明，年齡是PLPS術后患者重要的預后因素，PLPS術后患者年齡越大，其預后越差，這一結果與另一項研究[3]的結果一致。這可能是因為老年患者經常伴有一些基礎疾病，如糖尿病、動脈硬化和高血壓等，這些可能會加重術后并發癥。此外，Daniela等人[11]已經表明，老年患者通常有較大的腫瘤，這很容易導致手術切緣陽性。在術后治療方面，老年患者由于對多次放療的依從性較差，通常接受較少的強化治療，而蒽環類化療可能是常見心臟病或血液病的禁忌癥[11- 12]。上述潛在原因合理地解釋了接受手術的老年PLPS患者接受輔助治療較少和生存概率低的原因。此外，據報道，PLPS有很強的轉移傾向，最常見的轉移部位是肺[13]。本研究結果表明，在所有獨立預測因子中，M期的HR最高，這意味著M期對諾模圖中的OS概率貢獻最大。當PLPS術后患者在初診時有遠處轉移時，生存率下降的原因不僅包括原發部位的癌變，還包括腫瘤細胞的全身轉移，這也解釋了為什么本研究的結果顯示，即使接受了手術治療，有轉移的PLPS患者的生存概率仍比沒有轉移的患者低。這也表明原發部位切除術后PLPS患者的轉移管理同樣重要。

此外，本研究表明，腫瘤較大的PLPS患者預后較差。Wan等人[3]表明，腫瘤體積大與存活率低之間的相關性揭示了腫瘤體積大小是其生物活性強弱的標志。眾所周知，術后腫瘤切緣的狀態與術后患者的預后密切相關，而那些較大腫瘤患者很難獲得安全的手術切緣。在一項臨床研究中，Kaplan-Meier分析表明，手術切緣陽性與疾病特異性生存率的降低顯著相關[13]。其他研究表明，手術切緣的狀態與手術部位有關，上肢肉瘤通常較小，手術解剖更復雜，這種差異常常危及手術切緣的陰性，導致較高的復發率和不良預后[14]。本研究還發現，在PLPS術后患者群體中，已婚患者的存活率明顯高于未婚患者。Kamen等人[15]發現，與缺乏家庭支持的患者相比，有強大家庭支持的病人更容易遭受較低水平的心理困擾。因此，基于當前癌癥多學科管理的理念和這些發現，需要強調心理干預的重要性，尤其是對未婚患者。本研究進一步表明，在基于人群的隊列中，輔助放療可以改善PLPS術后患者的OS。許多研究表明，圍手術期放療是PLPS患者最常用的輔助治療策略，有助于降低術后復發風險[16-18]。此外，盡管化療被用作癌癥患者的輔助治療，但之前的一些研究表明，PLPS患者對化療的反應較低[6,19-20]，本研究結果與其一致。本研究結果還表明，術后化療并沒有顯著改善PLPS患者的預后，這可能與PLPS高度的細胞多形性、不規則的生長模式和不同的分子異常有關，這使得治療靶點的識別變得模糊[13]，化療敏感性降低，效果不明顯。

然而，本研究仍有許多局限性：首先，一些研究表明手術部位與術后患者的生存率有關，但SEER數據庫無法獲得手術部位，因此，有必要進一步構建一個新的諾模圖，以包含這些變量，預計更多風險因素會改善這些變量；其次，由于隨訪結束時間不同，容易產生結果偏差；最后，缺乏外部驗證來驗證諾模圖的應用價值。

總之，在本研究中，年齡、婚姻狀況、T分期、M分期和放療是PLPS術后患者OS的獨立預后因素，本研究建立了一個諾模圖和基于網絡的生存計算器(https://research1.shinyapps.io/DynNomapp/)，用于定量評估PLPS術后患者的OS，可以作為方便直觀的工具，指導PLPS患者術后的臨床決策和個性化管理。