家族性滲出性玻璃體視網膜病變相關視網膜脫離的手術治療及進展

趙紫薇，彭 婕，趙培泉

0 引言

家族性滲出性玻璃體視網膜病變(familial exudative vitreoretinopathy，FEVR)是一種遺傳性的血管生成異常導致的玻璃體視網膜疾病，于1969年由Criswick和Schepens首次報道[1]，主要表現在不同程度的深層和周邊次級血管發育缺失或異常。FEVR在全年齡均有病變發展、威脅視力的可能，但兒童期發展更為迅速[2]。病變發展可導致視網膜脫離，晚期可繼發白內障、青光眼、角膜混濁甚至眼球萎縮。隨著我國早產兒視網膜疾病篩查的全面展開，早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)常能早期發現、治療，因而發展至視網膜脫離的ROP患兒減少。FEVR常見于足月兒，早期發現更為困難，是兒童、青少年視網膜脫離的主要原因之一。

FEVR相關視網膜脫離主要通過手術治療，手術方式選擇依據于患眼分型、分期、纖維增殖情況和前段并發癥等，不同分期患眼解剖及視覺預后大不相同。目前國內外不乏對FEVR相關視網膜脫離的研究，但各研究存在一些問題，如單項研究總病例數少、晚期病例數更少、各研究中視網膜復位率差異較大等。晚期FEVR(即5期，全視網膜脫離)患者常無功能視力，可合并纖維增殖和前段異常、手術難度大、預后差，以往對其手術治療總體持保守態度，但近年有研究提出部分晚期患者可受益于手術治療。本文就FEVR相關視網膜脫離的手術治療效果與進展進行綜述。

1 流行病學

FEVR的臨床表現與早產兒視網膜疾病類似，但患兒常無早產史、吸氧史，約50%的患者具有家族史[3]?；颊叱殡p眼發病，單眼FEVR僅占5%以下[4]。隨著對FEVR臨床認知的深入，Retcam、歐寶等廣角眼底成像系統的推廣，近年來FEVR的檢出率大幅增加。FEVR在我國嬰幼兒中的發病率約為1.19%[2]，一項多中心的前瞻性研究對64 632名新生兒進行眼部篩查，報道FEVR在非早產兒中發病率占2.32%[5]。

2 發病機制

NDP、FZD4、LRP5、TSPAN12、ZNF408、KIF11、RCBTB1、CTNNB、JAG1、EVR3、ATOH7基因的突變被證實與FEVR有關，其中LRP5突變最為常見。其機制涉及常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或X連鎖隱性遺傳，主要與Wnt和Norrin信號通路異常有關，當FZD4、LRP5和TSPAN12形成的復合物與經典Wnt或Norrin信號結合后產生細胞內信號，該信號可以抑制細胞內β-catenin的降解，增加細胞核內β-catenin的濃度。β-catenin在細胞核內通過與TCF/LEF形成復合物從而與靶基因結合，啟動靶基因的轉錄[6]。而當Wnt信號通路異常時，會影響血管內皮細胞的增殖和遷移，造成FEVR血管發育遲緩的表型。陽性家族史有助于診斷FEVR，但陰性家族史并不能排除FEVR的可能。

3 臨床特征

FEVR具有不對稱性、異質性，即同一患者雙眼病情輕重可能完全不同，而具有同一基因型或同一家系的患者病情輕重亦可完全不同，且病情終身可能活動、進展。FEVR最典型的臨床特征是周邊無血管區，血管交界處可出現新生血管，繼發纖維增殖表現，血管異常滲漏，表現為視網膜內、下的黃白色滲出。纖維血管膜牽拉視網膜導致血管走形僵直、血管弓夾角變小、黃斑異位、鐮狀視網膜皺襞等。研究發現，先天性鐮狀視網膜皺襞引起的視網膜脫離以牽引性視網膜脫離(tractional retinal detachment，TRD)(57.3%)和孔源性視網膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment， RRD)(36.4%)為主，滲出性視網膜脫離(exudative retinal detachment， ERD)少見[7]。嚴重病例可繼發白內障、前房消失、青光眼、角膜變性，甚至眼球萎縮。FEVR相關的RRD患者中，性別分布以男性為主，如Sen等[8]研究中男女比為11∶9，Ikeda等[9]研究中男女比為15∶8，Chen等[10]研究中男女比為18∶4，但其樣本量均較小，不具有一般性。Chen等[10]研究報告的FEVR相關視網膜脫離中，20%患者具有外傷史，Sen等[8]研究中該比例為9%[8]，外傷是FEVR患眼發生RRD的誘因之一。

4 分期

1998年Pendergast等[11]首次提出FEVR分期系統。2014年Kashani等[12]在此基礎上提出了新的分期標準并被廣泛運用，1期為視網膜周邊無血管區或視網膜內新生血管形成；2期為視網膜周邊無血管區伴視網膜外新生血管形成；3期為不累及黃斑的視網膜脫離；4期為累及黃斑的視網膜脫離，前4期依據是否伴有滲出又分為A無滲出型和B有滲出型；5期為全視網膜脫離，其中5A為寬漏斗型，5B為閉漏斗型。

5 手術方式

FEVR臨床表現多變，進展難以預測，使得治療方案難以標準化，其治療方式取決于視網膜脫離的主要機制。FEVR相關視網膜脫離的手術治療主要采用玻璃體切除術(pars plana vitrectomy，PPV)、鞏膜扣帶術(scleral buckling，SB)，有時聯合視網膜光凝術(laser photocoagulation)、抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療等。

5.1鞏膜扣帶術一般而言，周邊視網膜裂孔導致的RRD和以周邊到赤道部為主的牽引可以行SB術，尤其是對于屈光介質清晰，無明顯增殖性玻璃體視網膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)、后極部無裂孔的患者。SB術作為外眼手術，不破壞內眼結構；保留了晶狀體，防止視覺發育期因無晶狀體眼導致的斜視、弱視；在纖維增殖穩定后，硅海綿可取出以解除對眼球發育的限制。因而SB術可作為手術治療的首選方案，許多手術者在不斷探索、拓展FEVR相關視網膜脫離行SB術的適應邊界。Yamane等[13]研究認為當纖維增殖在視網膜周邊部且范圍小于2個象限時，可行SB術。何廣輝等[14]研究認為，對于FEVR分期小于4A期，PVR分級小于C3級，裂孔較小且位于赤道部或赤道前，視網膜脫離范圍小于3個象限，視網膜增生下膜為主，視網膜活動度較好的患者，首選SB術；對于FEVR分期4B期以上，PVR分級C3級以上，裂孔較大，位于赤道后，視網膜增生前膜為主的患者，首選PPV手術。Huang等[15]研究認為，對于FEVR分期3A或4A期，PVR分級A或B級的RRD患者可行鞏膜環扎聯合冷凍術，尤其是周邊多發裂孔時，療效較好。SB術還可Ⅰ期聯合PPV術，用以處理因玻璃體黏附難以去除而殘留的周邊牽引。研究表明，SB術不僅能解除周邊視網膜牽引，還可能導致視網膜對VEGF的敏感性下降，減少增殖[13，16]。

5.2玻璃體切除術廣義的玻璃體手術包括保留晶狀體的玻璃體切除術(lens-sparing vitrectomy，LSV)、晶狀體切除術(lensectomy)、晶狀體切除聯合玻璃體切除術(lensectomy combined with vitrectomy)、分期晶狀體切除術和玻璃體切除術(staged lensectomy and vitrectomy)。PPV術的適應證為嚴重的玻璃體積血、視網膜脫離伴視網膜前纖維增殖牽拉，不能通過鞏膜外加壓復位。PPV術的目的是去除增殖膜，吸除異常的玻璃體/玻璃體積血，降低VEGF水平。PPV術的關鍵是解除牽拉，包括視神經、黃斑區異常玻璃體牽引，血管區分界處的玻璃體牽引，周邊—后極部之間的牽引。

一般而言，FEVR患者的玻璃體、纖維增殖膜常緊密地黏附于視網膜前，后脫離困難，因此僅推薦在避免血管大量出血和醫源性視網膜裂孔的前提下，盡可能解除牽拉，尤其是兒童患者。El-Khoury等[17]對2期FEVR存在牽拉性前膜(通過OCT證實)的患者進行預防性PPV術、視網膜前膜切除術，獲得了良好的解剖和功能恢復。對晶狀體透明的患者盡量保留其晶狀體。Ma等[18]研究中51例3～4期FEVR患者通過25G LSV術分離連至晶狀體后的視網膜皺襞，術后7mo，42例患者皺襞回落至視網膜復位，術后所有患者晶狀體保持透明。Lyu等[19]對5例4期FEVR患者行LSV術，從后入路將黏彈劑注入Berger間隙使鐮狀皺襞與晶狀體后囊分離開從而保留了晶狀體，術后隨訪所有患者視軸均清晰，避免了二次手術。這種手術方式手術指征較為嚴格，對皺襞與晶狀體后囊接觸的程度和面積及術者手術技巧均有較高要求。對于全視網膜脫離的患者，可使用抗VEGF眼內注射降低血管活動性，后續行PPV術治療，聯合視網膜切開、松解、光凝，硅油、C3F8等填充，部分患者可實現解剖復位。目前，對于全視網膜脫離完全剝除玻璃體和視網膜前膜的利弊權衡仍存在爭議。預期術后PVR嚴重，視網膜再脫離風險高，需慎重手術，尤其是患者“好眼”能滿足日常生活需求時，更建議保守治療，因為即使視網膜脫離術后解剖復位，患眼視力預后仍可能為光感或眼前手動。對于晚期、合并眼前段異常(角膜水腫、淺前房、繼發性青光眼、瞳孔后黏連等)的患者是否進行手術治療，以往持保守態度，但Fei等[20]對無法合作體位的5期伴嚴重并發癥的FEVR患兒行PPV術，且僅使用透明玻璃質酸鈉填充，能使視網膜部分展開附著，可能保留光感，避免眼球萎縮，術后41.7%的患眼視網膜復位，58.3%患眼視網膜部分復位。對于前房消失、角膜進行性混濁或纖維血管增生活躍的患者，Fei等[20]推薦分期手術，Ⅰ期進行晶狀體切除術、前房成形，挽救前房消失造成的角膜混濁或繼發性青光眼，待角膜稍透明、血管活動性下降再行Ⅱ期剝膜，然而增加手術次數是否會加速角膜的失代償需要進一步研究。

5.3視網膜光凝術無論患者行SB術或PPV術，術中均需要根據情況予周邊無血管區、新生血管滲漏激光治療，以獲得更佳的手術效果，但當纖維增殖已經形成時，激光治療應僅應用于遠離增殖的無血管區，以免造成視網膜裂孔。

5.4抗VEGF治療抗VEGF制劑被應用于FEVR的治療以控制纖維血管活動性，然而其最佳時機和藥物劑量尚不確定，當纖維增殖廣泛時，抗VEGF制劑可能導致纖維血管增殖收縮，加重視網膜牽拉，甚至可能導致視網膜脫離。玻璃體手術前使用抗VEGF制劑能降低血管活動性，防止術中玻璃體積血，但同時也有研究報告貝伐單抗的使用使纖維組織僵硬，使用玻切頭去除時更加困難[13]。抗VEGF制劑存在進入體循環造成系統性影響的可能，雷珠單抗因半衰期短而相對更安全[21]，一項前瞻性研究發現，雷珠單抗治療ROP并未發現全身VEGF的水平抑制[22]。Peng等[23]研究發現視網膜下注射雷珠單抗可有效降低5期FEVR兒童患者的血管活動性，有助于降低圍手術期眼內出血的發生率，提高手術成功率。

6 手術治療預后

目前關于FEVR相關視網膜脫離的手術治療及預后的研究數量有限，國內外各項研究報道的術后解剖復位情況和視力預后差異大，多數樣本量較少，見表1[8-11, 13-15, 17-18, 20, 24-34]。因微創PPV術的革新，近10a的手術更有參考意義。國內文獻報道主要集中于SB術，其視網膜復位率較為理想，這可能與國內手術開展時間晚、患者多為青中年、多為不伴嚴重PVR的RRD有關。一項納入患者44眼的研究發現，PPV術治療FEVR相關視網膜脫離的一次手術成功率為73.3%，多次手術成功率為84.1%[8]。Ikeda等[9]研究中，85.7%的患者在平均1.9次手術后得到解剖復位，而71.4%的患者獲得視力改善。

FEVR手術治療后視網膜復位率與患眼分期有關，3、4期患眼視網膜復位率可達80%以上[13，15，18，24]，5期患眼視網膜復位率約為25%～44%[17，20，24-25]，而46.1%～95.8%的患者術后視力得到提高[13，15，18，24]。既往認為5期FEVR患者常無功能視力、手術難度大、預后差，對其手術治療持保守態度，但研究顯示晚期合并眼前段并發癥的患者可受益于手術，分期手術能挽救前房消失、角膜混濁、繼發性青光眼，待角膜稍透明、血管活動性下降再行Ⅱ期剝膜可能使視網膜部分展開復位，保留光感，避免眼球萎縮[8，17，20]。

嚴重的PVR是視網膜復位失敗的主要原因，而術前嚴重的視網膜前纖維增殖往往伴隨著術后PVR。FEVR纖維血管增殖的特征因年齡而異，3歲以下的FEVR患者纖維血管增殖更為活躍，其血管化成分更多，更容易導致TRD范圍擴大，快速進展；年齡較大的患者，纖維增殖以膠原成分為主，更為局限，進展慢[13]，這可能是RRD的復位率總體比TRD更高，成年患者的復位率比兒童更高的原因之一。

7 小結

FEVR相關視網膜脫離的手術治療主要采用PPV術、SB術，術中有時聯合視網膜光凝術、抗VEGF治療等。FEVR手術治療的視網膜復位率與患眼分期、分型有關，近10a的研究顯示，3、4期FEVR患眼視網膜復位率可達80%以上，5期FEVR患眼視網膜復位率約為25%～44%，FEVR相關RRD成年患者的手術復位率較為理想，而FEVR相關TRD兒童患者手術復位率相對較低，這可能與患者本身病情重、手術難度大、纖維血管增殖活躍、更易發生術后PVR有關，提示早期發現FEVR患者、密切的臨床隨訪、必要且及時的手術介入的重要性。對于合并眼前段并發癥的晚期患者，可通過晶狀體切除聯合前房成形術挽救繼發性青光眼、前房消失，避免角膜混濁，這為部分患者Ⅱ期手術實現部分視網膜復位提供了條件。總的來說，對FEVR相關視網膜脫離的患者，應根據詳細的術前、術中評估，選擇合適的手術方式，以期解剖復位和視功能的維持。