維持性血液透析患者發(fā)生肺動脈高壓的危險因素分析

許嶸，呂文律，曹學森，余金波，沈波，許佳瑞，徐辰祺，丁小強，鄒建洲，李正紅

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是維持性血液透析（maintained hemodialysis，MHD）患者常見且嚴重的心血管并發(fā)癥［1］，文獻報道其患病率為33%～40%［2-3］。研究表明，PAH是MHD患者心血管死亡和全因死亡的獨立危險因素［2］。然而，MHD患者發(fā)生PAH的病因目前尚未明確，可能與內(nèi)皮功能紊亂、血管鈣化、心臟舒張功能減退、炎癥反應及免疫紊亂等有關［4］。本研究旨在探究MHD患者發(fā)生PAH的危險因素，以期為臨床防治PAH提供干預策略。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年11月至2021年3月在復旦大學附屬中山醫(yī)院血液透析中心治療的MHD患者335例。納入標準：（1）年齡≥18周歲；（2）透析齡≥6個月［5］；（3）透析頻率為4 h/次，3次/周。排除標準：（1）有惡性腫瘤史患者；（2）有慢性傳染病史患者；（3）腎移植患者；（4）有血液系統(tǒng)疾病患者；（5）近3個月內(nèi)服用過免疫抑制劑患者；（6）近期發(fā)生急性感染患者；（7）合并可能引起PAH的疾病（先天性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）患者；（8）血液透析前有明確的PAH、肺栓塞、肺動脈狹窄等肺部疾病史患者；（9）有心臟瓣膜病、風濕性心臟病等心血管疾病史患者；（10）特發(fā)性、家族性PAH患者；（11）活動性結核患者；（12）近期行手術治療、輸血治療患者；（13）合并甲狀腺疾病以及長期應用引起肺動脈壓增高的藥物患者。本研究經(jīng)復旦大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會審核批準（B2021-067R）。所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 （1）PAH發(fā)生情況及一般資料。使用連續(xù)多普勒超聲心動圖檢查評估患者PAH發(fā)生情況，以肺動脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）＞35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）為發(fā)生PAH，根據(jù)PAH發(fā)生情況，將患者分為PAH組和非PAH組［6］。收集患者一般資料，包括性別、年齡、BMI、透析齡、血管通路類型、透析間期體質(zhì)量增長率（透析間期體質(zhì)量增長量與干體質(zhì)量的比值）、血壓（記錄患者透析前的血壓，并連續(xù)隨訪3個月，取其平均值）、合并高血壓情況、合并糖尿病情況、尿素清除指數(shù)（urea clearance index，Kt/V）。（2）實驗室檢查指標。于透析前檢測患者N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血尿素氮、血肌酐、血白蛋白、血鈣、血磷、血鎂、超敏C反應蛋白、血紅蛋白、紅細胞分布寬度（redcell distribution width，RDW）、血甲狀旁腺激素、血β2微球蛋白、鐵蛋白、CD4+T淋巴細胞占比、CD8+T淋巴細胞占比、IL-1、IL-2R、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。采用電化學發(fā)光法檢測NT-proBNP，采用HITCH-7080全自動生化分析儀檢測血生化指標，采用自動化學發(fā)光免疫法檢測血甲狀旁腺激素，采用流式細胞術檢測CD4+、CD8+T淋巴細胞占比，采用化學發(fā)光定量檢測法檢測IL-1、IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α。（3）超聲心動圖檢查結果。由本院心臟超聲科醫(yī)生采用彩色多普勒超聲心動儀完成超聲心動圖檢查。所有超聲心動圖檢查于血液透析后完成，記錄患者左心房內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、主動脈根部內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室射血分數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討MHD患者發(fā)生PAH的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PAH發(fā)生情況及一般資料 本研究共有129例患者發(fā)生PAH。兩組性別、年齡、BMI、透析齡、血管通路類型、收縮壓、舒張壓、合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比、Kt/V比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；PAH組透析間期體質(zhì)量增長率高于非PAH組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 實驗室檢查指標和超聲心動圖檢查結果 兩組血尿素氮、血肌酐、血白蛋白、血磷、血鎂、超敏C反應蛋白、血甲狀旁腺激素、血β2微球蛋白、鐵蛋白、CD4+T淋巴細胞占比、CD8+T淋巴細胞占比、IL-1、IL-2R、IL-6、IL-8、主動脈根部內(nèi)徑、室間隔厚度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。PAH組NT-proBNP、TNF-α高于非PAH組，RDW、左心房內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室后壁厚度大于非PAH組，血鈣、血紅蛋白、左心室射血分數(shù)低于非PAH組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組實驗室檢查指標、超聲心動圖檢查結果比較Table 2 Comparison of laboratory examination indexes and echocardiography results between the two groups

2.3 MHD患者發(fā)生PAH影響因素的多因素Logisitic回歸分析 以表1、2中P＜0.1的變量為自變量（賦值：實測值），以MHD患者是否發(fā)生PHA為因變量（賦值：是=1，否=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，NT-proBNP升高、血鈣降低、RDW增大和TNF-α升高是MHD患者發(fā)生PAH的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 MHD患者發(fā)生PAH影響因素的多因素Logistic回歸分析Talbe 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of PAH in MHD patients

3 討論

PAH是以肺循環(huán)阻力進行性增加為特點的肺小動脈疾病，是導致右心功能衰竭的主要原因。研究表明，合并PAH的MHD患者心血管疾病死亡及全因死亡風險明顯增加［7-8］。肺動脈壓長期持續(xù)升高可導致肺血管結構改變以及不同程度的右心室功能障礙，目前尚無可治愈的手段。因此，預防PAH的發(fā)生發(fā)展是改善MHD患者預后的關鍵。有研究表明，MHD患者發(fā)生PAH可能與年齡、透析齡、血管通路類型、內(nèi)皮功能紊亂、骨礦物質(zhì)代謝紊亂所致的血管鈣化、容量超負荷、炎癥和氧化應激增加、心臟收縮和舒張功能減退等相關［9-10］。盡管國內(nèi)外探索MHD患者并發(fā)PAH影響因素的研究逐漸增多，但由于研究人群、研究類型、PAH診斷界值等方面差異較大，PAH的發(fā)病機制及影響因素仍存在較多爭議。

本研究結果顯示，MHD患者PAH發(fā)生率為38.5%（129/335），與既往研究報道的33%～40%［2-3］相符。既往研究結果顯示，合并PAH的MHD患者年齡、透析齡大于未合并PAH的MHD患者，收縮壓高于未合并PAH的MHD患者［11-12］。本研究結果顯示，非PAH組和PAH組年齡、透析齡、收縮壓、舒張壓比較無統(tǒng)計學差異，這可能與本研究為單中心研究，且樣本量較小有關，也提示PAH與MHD患者年齡、透析齡及血壓之間的關系還有待更多研究證實。

本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，NT-proBNP升高是MHD患者發(fā)生PAH的獨立危險因素。容量超負荷是導致PAH的主要原因之一［9］，而MHD患者急性或慢性容量超負荷均可導致腦鈉肽（brainnatriuretic peptide，BNP）或者NT-proBNP升高。近年研究表明，MHD患者PASP與血NT-proBNP相關［13］，容量超負荷可能導致慢性肺充血，進而直接引起肺損傷，從而引發(fā)PAH。陳新河等［14］研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)干體質(zhì)量，改善容量超負荷狀態(tài)可以有效降低PASP。

相關研究結果顯示，MHD患者骨礦物質(zhì)和鈣磷代謝紊亂可能參與了PAH的發(fā)生［15］。鈣可以異位沉積于肺血管，導致肺動脈鈣化、血管僵硬度增加，增加肺循環(huán)阻力，從而形成PAH。LI等［1］研究發(fā)現(xiàn)，終末期腎臟病患者肺動脈壓與血鈣水平呈負相關。本研究結果顯示，血鈣降低是MHD患者發(fā)生PAH的獨立危險因素。由此推測早期發(fā)現(xiàn)并干預鈣磷代謝紊亂有助于減少和延緩MHD患者發(fā)生PAH。

本研究結果還顯示，RDW增大是MHD患者發(fā)生PAH的獨立危險因素，與沈燕等［16］研究結果相似。LU等［17］研究也表明，慢性腎臟病患者RDW增大與心血管不良事件密切相關。分析原因可能與RDW增大與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、營養(yǎng)不良和內(nèi)皮功能紊亂等有關［18］。

陳榮毅等［5］研究結果顯示，透析患者外周血CD+8T淋巴細胞占比下降與PAH的發(fā)生獨立相關。而AUSTIN等［19］在特發(fā)性PAH研究中發(fā)現(xiàn)，PAH與外周血CD4+T淋巴細胞占比和CD8+T淋巴細胞占比無關，而與活化的效應CD8+T淋巴細胞（CD45RA+CCR7-CD8+T淋巴細胞）占比升高相關。TNF-α是由巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子。近年有研究提示，肺血管的微炎癥反應可能參與了PAH的發(fā)生發(fā)展［5，20］。動物及細胞實驗顯示，肺動脈管壁中及周圍活化的CD8+T淋巴細胞分泌的TNF-α可使肺動脈平滑肌細胞凋亡減少，從而引發(fā)PAH［20］。本研究結果顯示，兩組CD4+、CD8+T淋巴細胞占比比較，差異無統(tǒng)計學意義，但PAH組TNF-α高于非PAH組，且多因素Logisitc回歸分析結果顯示TNF-α升高是MHD患者發(fā)生PAH的獨立危險因素，與AUSTIN等［19］研究結果相似，提示PAH的形成與外周血CD4+、CD8+T淋巴細胞占比的改變無關，而與外周血活化的效應CD8+T淋巴細胞（CD45RA+CCR7-CD8+T淋巴細胞）占比升高導致的TNF-α分泌增加相關。

綜上所述，NT-proBNP升高、血鈣降低、RDW增大和TNF-α升高是MHD患者發(fā)生PAH的獨立危險因素，對MHD患者進行定期檢查、評估，并早期干預容量超負荷狀態(tài)，調(diào)節(jié)鈣磷代謝紊亂，改善營養(yǎng)狀況及微炎癥狀態(tài)，有助于減少PAH的發(fā)生。但本研究為單中心研究，且樣本量小、數(shù)據(jù)不夠完善（缺乏患者動脈血氣分析、肺功能檢查結果）等，未來需要多中心、大樣本量、前瞻性研究進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：許嶸進行文章的構思與設計、資料收集，撰寫論文；鄒建洲進行研究的實施與可行性分析；呂文律、曹學森、沈波、許佳瑞、徐辰祺進行資料整理；許嶸、余金波進行統(tǒng)計學處理；鄒建洲、李正紅進行論文的修訂，負責文章的質(zhì)量控制及審校；許嶸、李正紅對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。