三酰甘油-葡萄糖指數及其衍生指數與2型糖尿病發病關系的巢式病例對照研究

葛旭紅，胡潔怡，白云瑞，王露，冷松

中國是世界上糖尿病人數最多的國家，國際糖尿病聯盟第十版流行病學調查報告指出，2021年中國約有1.4億成年人（20～79歲）患有糖尿病，排除與新型冠狀病毒感染相關的死亡事件，約140萬人死于糖尿病及其并發癥[1]。糖尿病不但損害患者身體功能、降低患者生活質量，治療糖尿病及其并發癥的直接和間接費用將對個人、家庭以及醫療衛生系統帶來沉重的經濟負擔。據統計，2021年我國在糖尿病及其并發癥上的衛生保健支出約為1 653億美元[1]。2型糖尿病占全部糖尿病的90%及以上，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是2型糖尿病的主要發病機制，但IR診斷金標準——高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術在實際臨床實踐中既昂貴又耗時，甚至受到倫理學等因素的限制[2]。因此，三酰甘油-葡萄糖指數（triglyceride and glucose index，TyG）及其聯合人體無創測量指標，如三酰甘油-葡萄糖-體質指數（triglyceride glucose-body mass index，TyGBMI）等TyG衍生指數逐漸成為有前景的IR替代標志物[3]。有研究表明，TyG及其衍生指數可能與2型糖尿病的發展具有一定相關性[4-7]，但現有研究以單獨橫斷面研究或縱向研究居多，在我國東北地區相關研究較少，因此，本研究采用巢式病例對照研究探究TyG、TyG-BMI與2型糖尿病發病風險之間的關聯，評估其劑量反應關系，并比較TyG、TyG-BMI的預測能力，以此識別最佳預測指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2015年1月至2017年12月大連醫科大學附屬第二醫院健康管理中心6 843例常規體檢人群作為研究對象，收集其流行病學信息、體格檢查信息、生化檢測信息（基線資料），并計算其TyG、TyGBMI。

納入標準：年齡20～89歲；基線資料齊全。排除標準：已確診糖尿病或其他內分泌系統疾病；正在服用降糖藥物；患惡性腫瘤；妊娠期；哺乳期。

2018年1月至2021年4月對該人群進行隨訪，再次收集其流行病學信息、體格檢查信息、生化檢測信息。排除血糖值缺失者120例、無隨訪信息者996例，最終5 727例體檢者具有完整的基線資料及隨訪調查資料。

按照巢式病例對照研究思路，以2018年1月至2021年4月隨訪期間新發2型糖尿病患者為病例組（209例）；選取同期隨訪中未新發2型糖尿病、內分泌系統疾病及惡性腫瘤者，按照性別相同、年齡±2歲，采用傾向性評分（PSM）進行1∶2匹配，選取418例為對照組。最終共627例納入本次巢式病例對照研究，收集其基線資料，包括流行病學信息、體格檢查信息、生化檢測信息、TyG、TyG-BMI。本研究獲得大連醫科大學附屬第二醫院倫理委員會審批（編號：2022年第051號）。

1.2 研究方法 流行病學信息：一般人口學信息（年齡、性別）、疾病史。體格檢查信息：身高、體質量、腹圍（AC）、血壓。身高、體質量采用SK-CK型超聲波體檢機（深圳雙佳電子科技有限公司）進行測量（精確到0.1 cm/kg），并計算體質指數（BMI）；腹圍統一使用標準并經過校對的軟皮尺進行測量，取腹部最大前伸水平（精確到0.1 cm）；血壓采用健太郎HBP-9020電子血壓計測量（日本歐姆龍集團），要求測量者測量前至少安靜休息5 min，肘部與心臟位于同一水平，取坐位連續3次測量右臂肱動脈血壓并取平均值。生化檢測要求受檢者前一晚空腹（禁食8 h以上），采用全自動生化分析儀（Cobas c 501 自動分析器，羅氏診斷，德國）對受檢者的空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）進行生化分析。根據生化檢測指標計算TyG、TyG-BMI。

1.3 相關定義及診斷標準

1.3.1 2型糖尿病診斷標準[8]FPG≥7.0 mmol/L和/或自我報告明確診斷為2型糖尿病和/或已接受降糖藥物治療，符合以上任意一項即診斷為患有2型糖尿病。

1.3.2 研究指標計算公式[2，9]TyG=ln[（FPG×TG）/2]；基線TyG四分位數Q1組：TyG<8.46；Q2組：8.46≤TyG<8.83；Q3組：8.83≤TyG<9.19；Q4組：TyG ≥ 9.19。TyG-BMI= TyG×BMI；基線TyG-BMI四分位數Q1組：TyG-BMI<205.15；Q2組：205.15≤TyGBMI<228.88；Q3組：228.88≤TyG-BMI<279.44；Q4組：TyG-BMI≥ 279.44。

1.4 統計學方法 采用EpiData 3.02建立數據庫，雙盲雙錄入研究數據。采用SPSS 26.0、R 3.6.3、MedCalc 19.5.6、Graphpad Prism 8.0.2軟件進行統計學處理及圖形繪制。對于計量資料，符合正態分布的采用（±s）進行描述，組間比較采用成組t檢驗；不符合正態分布的采用M（P25，P75）進行描述，組間比較采用秩和檢驗。對于計數資料，采用例數和百分數進行描述，組間比較采用χ2檢驗。使用Cox回歸擬合條件Logistic回歸，將TyG、TyG-BMI采用四分位數形式納入回歸模型分析研究指標與新發2型糖尿病間的關系。采用TyG、TyGBMI四分位數的組內中位數進行線性趨勢性檢驗。采用限制性立方樣條回歸分析探討TyG、TyG-BMI與新發2型糖尿病風險間的劑量反應關系，并用ggplot2包繪制限制性立方樣條圖。采用MedCalc 19.5.6軟件進行受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析，采用Delong檢驗比較TyG、TyG-BMI的ROC曲線下面積（AUC）。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 型糖尿病新發病例組與對照組基線資料比較本研究共納入研究對象627例，新發病例組209例，對照組418例；基線TyG四分位數Q1組：157例；Q2組：157例；Q3組：156例；Q4組：157例。基線TyG-BMI四分位Q1組：157例；Q2組：157例；Q3組：251例；Q4組：62例。627例研究對象平均年齡（47.5±9.6）歲；男543例（86.6%），女84例（13.4%）；身高（172.5±7.5）cm；體質量（77.2±12.8）kg；BMI（25.9±3.4）kg/m2；AC（89.6±9.6）cm；收縮壓（SBP）（130±17）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 舒張壓（DBP）（80±12）mm Hg；FPG 5.70（5.31，6.18）mmol/L；TG 1.47（1.04，2.11）mmol/L；TC（5.08±0.89）mmol/L；HDL-C（1.17±0.28）mmol/L；LDL-C（2.72±0.69）mmol/L；TyG （8.85±0.57）；TyG-BMI（229.76±37.33）。

病例組 BMI、AC、SBP、DBP、FPG、TG、TC、LDL-C、TyG、TyG-BMI均高于對照組，HDL-C低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 對照組與病例組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the case group and the control group

2.2 TyG及其衍生指數與2型糖尿病發病風險 完全校正協變量（BMI、AC、SBP、DBP、TC、HDL-C、LDL-C）后，基線TyG四分位數Q2組、Q3組、Q4組2型糖尿病發生的危險度分別為Q1組的1.57倍、2.07倍、3.18倍（P趨勢<0.001）；基線TyG-BMI四分位數Q2組、Q3組、Q4組2型糖尿病發生的危險度分別為Q1組的2.21倍、2.92倍、5.34倍（P趨勢<0.001），見表2。

表2 TyG及其衍生指數不同水平下2型糖尿病發病風險Table 2 Incidence risk of type 2 diabetes at different quartiles of TyG and its derivatives index

2.3 TyG及其衍生指數與2型糖尿病的量效關系 本模型引入4個節點（P25，P50，P75，P95）[10]， 在調整BMI、AC、SBP、DBP、TC、HDL-C、LDL-C 后，TyG及其衍生指數與2型糖尿病之間的量效關系呈逐漸遞增形狀（非線性檢驗，P>0.05），當TyG、TyG-BMI分別大于8.838、229.364時，2型糖尿病發病風險逐漸升高，見圖1～2。

圖1 TyG指數與2型糖尿病的劑量反應關系曲線Figure 1 Dose-response relationship curve between TyG and type 2 diabetes

圖2 TyG-BMI指數與2型糖尿病的劑量反應關系曲線Figure 2 Dose-response relationship curve between TyG-BMI and type 2 diabetes

2.4 TyG及其衍生指數對2型糖尿病的預測價值 繪制TyG、TyG-BMI預測2型糖尿病的ROC曲線，結果顯示，TyG、TyG-BMI預測2型糖尿病的AUC分別為0.696〔95%CI（0.658，0.732）〕、0.725〔95%CI（0.688，0.760）〕；TyG、TyG-BMI預測2型糖尿病的AUC比較，差異無統計學意義（Z=1.504，P=0.133），見圖3、表3。

圖3 TyG、TyG-BMI預測2型糖尿病的ROC曲線Figure 3 ROC curves of TyG and TyG-BMI for predicting type 2 diabetes

表3 TyG、TyG-BMI預測2型糖尿病的相關指標Table 3 Related indexes of TyG and TyG-BMI to predict type 2 diabetes

3 討論

本項巢式病例對照研究探討了TyG、TyG-BMI與2型糖尿病的關系，結果顯示，隨著TyG、TyG-BMI四分位數水平的升高，2型糖尿病的發病風險逐漸增高，表明TyG、TyG-BMI的高水平狀態與2型糖尿病發病風險顯著相關。限制性立方樣條回歸結果顯示，TyG、TyGBMI連續變化與2型糖尿病之間呈現線性量效關系，量效關系呈逐漸遞增形狀，當TyG、TyG-BMI分別大于8.838、229.364時，2型糖尿病發病風險逐漸升高。此外，TyG、TyG-BMI對2型糖尿病均具有預測價值，預測2型糖尿病的最佳截斷值分別為8.650、224.859。上述結果提示在2型糖尿病高危人群篩查中關注TyG及其衍生指數的重要性。

巴西一項針對60歲及以上老年女性的橫斷面研究顯示，TyG與TyG-BMI均與糖尿病存在相關性，與無糖尿病的老年女性相比，患有糖尿病的老年女性TyG及TyG-BMI水平較高[11]。中國一項為期15年的前瞻性隊列研究表明，調整相關混雜因素后，與TyG最低四分位組（Q1）相比，最高四分位組（Q4）受試者患糖尿病的風險增加了2.36倍[12]。WANG等[13]一項納入了116 661例研究對象的隊列研究觀察到，無論TyG、TyG-BMI是分類變量還是連續變量，在完全調整協變量后，二者始終與新發糖尿病呈獨立正相關。本研究結果也與前人研究結果保持一致，強調了TyG、TyG-BMI與2型糖尿病發病風險間的密切關聯，補充了其預測2型糖尿病發病風險的臨床研究證據。關于TyG及其衍生指數與2型糖尿病發病風險之間的劑量反應關系目前仍存一定爭議。有研究認為二者存在線性關聯[14]，也有研究認為二者存在非線性關聯[15]，本研究中TyG、TyG-BMI均與2型糖尿病發病風險之間呈線性劑量反應關聯，可能由于地區、民族、樣本量等因素不同導致各研究間有所差別。

TyG與2型糖尿病發病關系的潛在機制可能與IR和胰島β細胞功能障礙有關，具體可以從高糖毒性和高脂毒性兩方面來解釋[16-18]。一方面，由于慢性高血糖狀態使胰島β細胞被持續激活，不斷分泌胰島素使β細胞逐漸疲勞，而疲勞的β細胞會加重高血糖狀態，在長期高血糖作用下致使β細胞產生進行性不可逆的損傷，最終β細胞減少甚至凋亡。另一方面，當TG升高，血液中的游離脂肪酸（FFA）水平不斷升高，而超出脂肪組織的存儲范圍時，多余的FFA會以TG的形式向肌肉、肝臟以及β細胞等非脂肪組織中聚集，導致胰島素外周敏感性下降，且β細胞的脂肪化可直接損害其分泌胰島素的能力。有研究表明，若機體同時存在高血糖狀態和高FFA狀態時，生成的大量自由基將會引起氧化應激反應，活性氧簇（ROS）作為細胞信使激活氧化應激信號通路，進而阻礙胰島素信號轉導通路，導致IR[19]，而TyG由FPG和TG組成，可能代表了高糖毒性和高脂毒性的雙重惡性循環。

隨著社會經濟水平的提高，居民生活方式的改變，我國成年居民超重或肥胖發生率已高達50.7%[20]，《中國2型糖尿病防治指南（2020）》顯示，近年來肥胖和超重人群中糖尿病患病率持續增加，肥胖現已成為一項不可忽視的公共衛生問題[8]。近期一項隊列研究發現，相比胰島β細胞功能障礙，肥胖引起的IR是中國40歲以上人群發生糖尿病的主要原因，呼吁在預防和治療2型糖尿病的同時需要提高對肥胖的關注[21]。研究證實，脂肪組織在體內堆積過量會造成脂肪在肝臟、骨骼肌、胰腺等非脂肪組織器官中的異常積累，從而造成異位脂肪沉積[22]。異位脂肪沉積與胰島素敏感性密切相關，盡管不同部位的脂肪積累與胰島素敏感性的相關性有所不同，但異位脂肪含量的降低均與這些器官的IR逆轉有關[23]。體內脂肪組織過多還會分泌腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-6、IL-1β等促炎細胞因子引發機體炎性反應，導致糖代謝異常，進而促進IR以及糖尿病的發展[24]。BMI是檢測人體是否肥胖或代謝異常的常規無創測量指標，既往研究結果表明，隨著BMI的增加，2型糖尿病患病風險顯著上升；BMI高于正常值但未被診斷為糖尿病的成年人可能是血糖異常的重點防控人群[25-26]。以上研究均為TyG與BMI聯合能夠預測2型糖尿病發病風險提供了有力證據。本研究中TyG、TyG-BMI預測2型糖尿病的最佳截斷值分別為 8.650、224.859，這與 KE等[27]、ZHENG 等[28]研究有所不同，一方面可能與地區、飲食以及生活習慣等因素存在差異有關；另一方面，也可能與本研究2型糖尿病診斷標準與其他研究存在差異有關。此外，也可能與入選人群有關，本研究納入研究對象的平均年齡為（47.5±9.6）歲。因此，因地制宜確定TyG及其衍生指數預測2型糖尿病的適宜截斷值尤為重要。AUC比較結果顯示TyG與肥胖指標聯合沒有顯著提高2型糖尿病的預測能力，但考慮到本研究中TyG、TyG-BMI主要用于2型糖尿病早期篩查，結合回歸分析可知高水平的TyG-BMI與2型糖尿病發病風險關聯較大，若綜合考慮風險關聯強度、AUC、篩查結果的臨床影響等方面，TyG-BMI或許是較優的選擇。

本研究存在一定優勢，巢式病例對照研究將隊列研究和橫斷面研究相結合，使病例和對照均來自同一隊列，可比性好，其暴露與疾病的相關性符合因果關系推斷的時間順序，觀察偏倚能得到很好控制；限制性立方樣條回歸模型能夠較好擬合TyG及其衍生指數與2型糖尿病的發病風險，客觀描述TyG及其衍生指數連續變化與2型糖尿病的關聯，減少主觀對研究指標分段處理導致的信息損失，提高把握度；TyG及其衍生指數切點的計算有助于患者的識別。同時，本研究也存一定的局限性，本研究僅以FPG作為2型糖尿病診斷標準，可能會漏掉部分2型糖尿病患者；生活方式等變量也可能是影響2型糖尿病的關鍵因素；本研究在使用PSM匹配對照組時，由于樣本量限制僅考慮年齡和性別兩個因素，未來有必要擴大樣本量進一步充分校正。

綜上所述，TyG、TyG-BMI與2型糖尿病發病風險相關，且呈非線性劑量-反應關聯，其對2型糖尿病均具有預測價值，預測2型糖尿病的最佳截斷值分別為8.650、224.859。若綜合考慮風險關聯強度、AUC、篩查結果的臨床影響等方面，TyG-BMI或許是較優的選擇。TyG及其衍生指數由實驗室生化檢測常規標志物和人體無創測量指標組成，計算方便，容易獲得，是前景較好的2型糖尿病篩查指標。

作者貢獻：葛旭紅提出研究選題方向，負責研究框架設計，數據處理以及論文的撰寫；胡潔怡負責提供研究設計思路、統計學方法協助；白云瑞負責數據收集、數據清洗；王露負責數據整理、研究可行性分析；冷松負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。